芯片上集成功能性血管化类器官的微流控平台

微流控芯片

微流控芯片中血管网络的发展对于球体、类器官、肿瘤或组织外植体等三维细胞聚集体的长期培养至关重要。尽管微血管网络系统和类器官技术发展迅速，但在芯片上血管化类器官仍然是组织工程中的一个挑战。大多数现有的微流体装置很难反映体内流动的复杂性，需要复杂的技术设置。考虑到这些限制，我们开发了一个平台，用于建立和监测间充质和胰岛球体周围内皮网络的形成，以及由多能干细胞在芯片上培养长达30天的血管类器官。我们发现，这些网络与富含内皮的球体和血管类器官建立了功能连接，因为它们成功地为这些结构提供了血管内灌注。我们发现，使用我们的血管化方法在芯片上培养时，类器官的生长、成熟和功能都得到了增强。这种微生理系统代表了一种可行的芯片上器官模型，用于血管化各种生物3D组织，并为使用先进的微流体建立类器官灌注奠定了基础。

使类器官血管化的能力仍然是组织工程领域的一个挑战。事实上，大多数厚度超过400µm的组织都需要一个功能性的血管系统来确保充足的营养和氧气供应，以及去除二氧化碳和细胞废物的能力，以防止坏死内核的形成。尽管已经做出了重大努力，在体外创建越来越复杂的类器官模型系统，但仍然有必要将这些类器官移植到宿主动物体内，以建立功能性的血管循环。然而，体内移植非常昂贵，缺乏大规模毒性或药物筛选的可扩展性。

通过在芯片上生成可灌注的血管网络，无论是作为独立的，还是通过结合其他组织来开发功能性、血管化的芯片上组织，人们已经做出了相当大的努力来解决这个问题。在这种体外方法中，使用水凝胶将内皮细胞和支持细胞接种到中央微流体室中。这些水凝胶为嵌入的细胞提供结构支撑，使其能够自组织成内皮网络。培养基持续流入中央微室附近的横向通道，提供长期细胞培养所需的营养和气体交换。然而，这种传统的几何形状不允许复制体内观察到的通量，复制iPSC衍生类器官的体内功能血管化仍然是一个持续的挑战。

在这里，我们报告了一个平台，使用一种原创且用户友好的微流体装置和芯片加载过程，在芯片上血管化各种生物组织。使用由人成纤维细胞和内皮细胞产生的球体以及由人诱导多能干细胞（hiPSCs）和人胰岛球体产生的3D人血管类器官（BVO）验证了我们系统的可靠性。重要的是，我们证明了血管类器官的有效吻合和可控灌注，以及增强的类器官生长、成熟和血管系统发育。此外，我们报告了使用我们的平台增强胰岛球体的功能。

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