精确筛查风险分层—HPV与子宫颈癌防治

临床医师

中国工程院院士 北京协和医院妇产科主任 郎景和

宫颈癌是中国女性第二大最常见的恶性肿瘤。据世界卫生组织估计，全世界每年有逾47万新发宫颈癌病例，中国每年新发宫颈癌病例数约占世界总发病数的28%。
由于几乎所有的宫颈癌的病例样本中都能找到人乳头瘤病毒（HPV），从而印证了HPV是宫颈癌的致病病毒，也使得宫颈癌成为目前人类所有癌症病变中唯一病因明确的癌症。HPV感染是一种很常见的感染，高达75%的女性在其一生中可能感染HPV，在30岁以下（18－28岁）性活跃的年轻女性中亦不鲜见（4-15%），且终身积累的概率高达40%，但这种感染通常是“一过性”的或者称为“一过性HPV携带状态”，平均感染时间为8个月，多数可以清除，并不会发展为癌前病变。而30岁以上妇女HPV持续感染平均8-24个月可发生宫颈癌前病变（宫颈上皮内瘤变CIN），平均8-12年可发展为浸润癌。因此，高危型HPV持续性的感染是宫颈癌前病变和宫颈癌发生的元凶。

高风险HPV检测联合细胞学：更精确的宫颈癌筛查手段
美国癌症学会（ACS）、美国阴道镜检查与宫颈病理学会（ASCCP）和美国临床病理学会（ASCP）认为：宫颈癌筛查最佳策略应当最大化筛查的益处、最小化筛查的潜在危害。对于HPV检测来说，最重要的检测指标是灵敏度和阴性预测值, 来决定哪些人可以回到常规人群管理，而不需要进一步的治疗。因此，HPV筛查的目的是发现真正有高风险人群，而非检测单纯的HPV感染者。
2012年美国预防服务工作组（USPSTF）发布的新版宫颈癌筛查指南以及ACS、ASCCP、ASCP联合发布的2012年新版宫颈癌筛查指南中，对于30—65岁的女性，优先推荐每5年进行细胞学和高危型HPV联合检测。若高危型HPV检测为阴性，则5年内无需再接受筛查；若细胞学检测为阴性，高危型HPV检测为阳性，则需要每年重复进行联合检测。

HPV16/18分型：有助于更好的对宫颈癌高风险人群进行风险分层管理
事实上，采用HPV检测进行筛查给临床会带来一些新的困惑和质疑，比如，细胞学阴性、HPV阳性的状况可否被视为“新的ASCUS”？临床上该如何进行后续的管理？欧洲生殖道感染和肿瘤研究组织（EUROGIN）在2008年提出的宫颈癌防治策略中，设想通过HPV16/18基因分型、p16或其它生物标记物，对细胞学阴性、HPV阳性的人群进行分流，早期发现高风险人群。
一项美国最大型的宫颈癌筛查临床研究（47,208名女性参与、持续5年）——ATHENA研究发现：细胞学漏诊的高度宫颈上皮内瘤病变中，有1/3为HPV16和/或HPV18阳性。细胞学阴性但HPV16阳性的女性，发生CIN2 以上病变的风险为13.6%，亦即平均每8个人中就有1人被细胞学漏诊的CIN2及更高级别病变。细胞学阴性但HPV18为阳性的女性，发生CIN2以上病变的风险为7%。细胞学ASC-US、高风险HPV群组阳性者发生CIN2及更高级别病变的风险，与HPV16和/或18阳性但细胞学阴性者的风险相当，应该立即进行阴道镜检查。所以，在筛查中结合HPV16/18基因分型，可以更好的对风险进行分层管理。
2013年ASCCP新版指南也特别提出要对细胞学阴性、HPV阳性的30岁以上女性进行HPV16/18基因分型检测（见下图），以及时发现细胞学正常结果中存在CIN的高危人群，以及意义未明的不典型鳞状细胞（AS-CUS）中需要更密切随访的人群。

30岁以上，细胞学阴性、HPV阳性的女性如何进行管理

HPV DNA检测：有效分流ASCUS 与LSIL
ASCUS是临床医生和细胞学技术人员及受检者遇到的最大困惑。其数量大且去向不明，较难确认是正常，抑或已经出现CIN。在美国，ASCUS和LSIL的发生率达1.6—7.7 %，其中 15%—30%是CIN 2/CIN 3。可见ASCUS和LSIL也是一个不容忽视的问题，对于ASCUS和LSIL进行分流非常必要。
针对ASCUS和LSIL的分流检测，目前有三种常用方法：1、直接阴道镜检联合活检。这种方法不仅加重费用，还会对身体产生创伤，不适合大范围推广；2、重复细胞学追踪，受检者需要在第12、18、24个月时进行多次活检，但对于大多数可能正常的患者，复查细胞学会耗费很多时间，加重经济和精神负担；3、HPV DNA检测是被公认为最有效的检测方法。较之阴性患者，HPV阳性患者发生CIN1的机会高3.8倍，发生CIN2和CIN3的机会高12.7倍。HPV阳性能预测不同级别CIN的发生，早期发现重度鳞状上皮内病变（HSIL），减轻病人焦虑,降低重复检查的花费。

HPV DNA检测：指导CIN处理、治疗及术后随诊
作为宫颈癌及其癌前病变CIN的主要病因，HPV的持续感染率和宫颈病变程度呈正相关。对CIN 1、CIN 2、CIN 3患者中，处理的方式不尽相同。临床上对于CIN1患者基本认为可以不予治疗，还存在着困惑和争议。CIN1的逆转、持续及进展分别为60%、30%及10%。由于进展很慢，发展为浸润癌的机会很小(＜1%)，很可能导致过度治疗，从卫生经济学上也是不必要的。诚然，CIN1的确有发展为HSIL和宫颈癌的潜在危险，通过HPV DNA检测可以帮助确定高风险的患者。而CIN2是CIN1到CIN3的过渡状态，HPV阳性与HPV阴性会使CIN2的转归有很大区别，对临床决策有重要的参考价值。
此外，HPV DNA检测在CIN患者的治疗及术后随诊中也起着重要作用。尽管对于CIN合理的、成功的治疗率可达到90%—95%，但经过治疗之后，复发率仍有10%。这些CIN患者未来8年内发展为宫颈癌的机会是普通人的4－5倍，其最大的危险来自治疗不当（残留）或是多灶性疾病复发。但切缘是否“干净”也并不是预测的良好指标，切缘“干净”者也可能出现残留和复发，所以患者需要继续随诊的同时还要检测HPV。常规要求CIN治疗后4—6个月进行第一次复查，6—12个月后再进行随访和检查。
　　根据2012年ASCCP/ACS/ASCP的报告：对于HPV检测方法的评估，应以CIN2和CIN3作为研究判定终点。HPV检测CIN2+和CIN3+的敏感度应该≥90%，并建议不要将未经临床验证的HPV检测用于宫颈癌筛查。如果说HC2( Hybrid Capture )开始了一场HPV检测及提高妇女健康和防治宫颈癌的革命，那么新方法cobas 4800 HPV DNA检测，则是推动了宫颈癌筛查技术的新进展，可同时提供HPV16、18分型结果和其他12个高风险HPV亚型汇总的结果，并具备经临床验证的判定标准（cut-off值）和全自动化检测平台，在大样本筛查中具有独特优势，临床表现和重复性也符合当前对HPV检测的要求。该检测已获得美国FDA、欧盟CE认证和中国SFDA批准，在宫颈癌筛查及诊疗领域将拥有广阔的应用前景。