2013.09-西安-第四届医疗器械监督管理国际论坛ivd相关报告（9.12下午和13上午）

千姿百态

上期我们为您报道了于9月中旬在古城西安召开的第四届医疗器械监督管理国际论坛。其中体外诊断器械论坛我们介绍了9月12日上午的六个报告，本期我们继续为您介绍该论坛9月12日下午和13日上午的报告内容。

体外诊断器械论坛9月12日下午共安排了八个报告，由国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心三处的李耀华副处长和BD公司大中华区法规和政府事务张菁总监主持。八个报告分别是《人类免疫缺陷病毒（HIV）检测试剂临床研究技术审查指导原则》 ，《翻新使用的仪器：质量体系认可的过程》，《医疗器械唯一标识对制造商的影响》，《质量审计—遵循法规的前瞻性方法》，《伴随诊断和治疗的IVD产品的联合开发》，《伴随诊断产品监管总览》，《IVD质量管理体系（QMS）——美国与中国法规间的对比》，《免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒注册申报资料的基本要求》。

第一个报告是由来自国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心三处的审评员董劲春老师所作的《人类免疫缺陷病毒（HIV）检测试剂临床研究技术审查指导原则》。在报告中，董老师详细解读了评审指导原则对于HIV检测试剂在临床研究的规范和要求。在介绍了HIV检测试剂的发展现状后，董老师明确了HIV临床研究技术审查指导原则的适用范围，即主要适用于利用免疫印迹法、化学发光法、时间分辨免疫荧光法和微粒子酶联免疫法、胶体金法等免疫学方法对人类免疫缺陷病毒（HIV）抗原和/或抗体进行定量或定性检测的体外诊断试剂，以及应用核酸检测的方法对HIV核酸以及基因耐药突变等进行检测和分析的体外诊断试剂。同时适用于首次注册产品及申请许可事项变更的产品。董老师重点讲解了临床实验的方案及应关注的问题。依据HIV疾病与检测的特殊性，在临床对象的选择方面，抗原和/或抗体（检测）类试剂的样本量至少1000例，核酸扩增（检测）类试剂的样本量至少500例。在基因型方面应选择能代表我国不同地区流行基因型的人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）感染者病例，应至少包含B/B’、BC重组型以及AE重组型。对于不同方法的检测试剂，如第三代发光类试剂、第四代发光类试剂、核酸检测（NAT）（定性）、免疫印记（WB）、胶体金、基因耐药突变等都有不同数量的病例要求。

第二个报告是由雅培国际法规事务、包装标签管理高级总监Petra Kaars-Wiele博士所作的《翻新使用的仪器：质量体系认可的过程》。Wiele博士介绍了翻新仪器的概念、质量保证及法规。翻新仪器也就是我们通常所说的二手仪器。这个可能对国内IVD行业还比较陌生的事物，但目前已在美国和欧盟以及东南亚国家联盟（ASEAN）中被法规认可和使用。Wiele博士认为，体外诊断市场仅占医疗器械市场份额的2%，仪器种类少，因为使用数量有限因而分摊的研发和生产成本高，市场对二手仪器有需求。经过翻新与修补后交付给客户的是完全可以使用的新仪器。Wiele博士从翻新与修补仪器的详细工作步骤，翻新仪器的标识管理，翻新中心的资质要求等几方面，来证实翻新后仪器的可靠性。同时，Wiele博士为我们介绍了欧盟以及东南亚国家联盟对于翻新仪器的法规及医疗器械指令。对于翻新仪器保证质量是关键，法规指令都要求，要由有资质的并得到认可的中心同时在质量体系和可控条件与环境下来翻新与修理仪器；为保证溯源性必须要在标识中体现是二手仪器。最后Wiele博士表示，持续跟踪的结果表明，新系统与翻新或修理的仪器没有明确的差别。

第三个报告是由西门子公司医疗业务领域UDI项目经理Bodo Winkler先生所作的《医疗器械唯一标识对制造商的影响》。Winkler先生从UDI的概念，何处使用，何时实施，实施关键等四个方面详细介绍了医疗器械唯一标识—UDI。UDI是真正唯一的、制造商独立的上市医疗器械标识，它是由器械标识符（DI）和生产标识符（PI）两部分组成。它的出发点是通过提高医疗器械上市后监管的追溯性来加强患者的安全管理。它将于2014年8月在美国由III类器械开始实施，未来将在所有主流市场强制实行。所有注册的医疗器械（含试剂），包括单独注册的器械组件、零部件都需要在日常使用中可看到的位置使用UDI。除III类器械外，Winkler先生对UDI实施的时间表进行了预估，他预计II类和I类中的生命支持、生命维持器械将于2015年5月开始实施，II类器械将于2016年5月开始实施，而除此之外的I类器械将于2018年5月开始实施。Winkler先生剖析了制造商在实施UDI中的难点，即这是一项高复杂度的工作，要考虑的因素非常多，包括各国实施UDI法规可能的不统一性，产品组合元素中风险等级的不同，是否有OEM业务，客户和服务的区域分布、生产和仓储的区域分布等。Winkler先生希望能有一个全球共同的UDI标准来规范这项工作。

第四个报告是由贝克曼库尔特全球法规事务部诊断业务副总裁Christina Yang博士所作的《质量审计—遵循法规的前瞻性方法》。杨博士分别从上市后的监管、法规合规性和质量成本的要求，介绍了企业内部审计的必要性。对于质量审核包括的内部审核和外部审核，杨博士重点介绍了如何在企业开展内审，这其中包括建立审核流程，明确任务、权限和职责，开展审核人员的培训，准备有效的审核工具，如何审查审核程序等几个方面，同时杨博士还分享了如何做好有效内审的一些经验和案例。

第五个报告是由来自雅培分子诊断全球法规事务总监Pamela Swatkowski女士所作的《伴随诊断和治疗的IVD产品的联合开发》。Swatkowski女士认为，在药物的研发过程中就应该引入诊断产品的研发，最好能一前一后进行研发，并达到同步审批，并且临床开发计划必须适应IVD伴随诊断的需求。Swatkowski女士还介绍了伴随诊断产品最佳的开发过程和不断进步的法规环境，她认为，医疗器械产品最可能被归入FDA的Ⅲ类（PMA）来进行管理。最后Swatkowski女士以可检出非小细胞肺癌（NSCLC）的Vysis ALK FISH诊断试剂盒，用于协助确定该类患者是否适合于克唑替尼（XALKORI）治疗的案例，详细介绍了药物-诊断联合开发的过程、审批时限和经验。最后她借用Vysis ALK阳性NSCLC患者也是伴随诊断受益者的Richard Heimler的感受结束整个报告—“新的个体化医学世界戏剧性改变了我的生活—并将为更多的癌症患者服务。”

第六个报告是由来自罗氏伴随诊断产品法规事务总监及全球协调员Tracy Bush博士所作的《伴随诊断产品监管总览》。Bush博士就美国、欧盟、中国和其他国家地区对于伴随诊断产品的注册要求、注册途径以及发展趋势进行了介绍与展望，从中我们得到这样一些信息：对于伴随诊断产品的分类，美国FDA和中国CFDA都认定为最高风险类别（三类），而欧盟IVD指令（98/79 EC）则认定为非附录二的器械，即较低风险类别；对于注册途径，目前只有美国是要求药品和诊断产品是合作审查同时批准的，并且要求在产品说明书中相互提及，而包括欧盟和中国在内的其他国家和地区实行单独的药物批准和体外诊断试剂批准。对于未来的发展趋势，Bush博士认为，伴随诊断的监管观念仍在不断发展和完善中。她对中国正在起草中的《肿瘤个体化用药相关基因突变检测试剂技术审查指导原则》寄于期望。

第七个报告是由BD公司大中华区法规事务和政府事务总监张菁女士所作的《IVD质量管理体系（QMS）-美国与中国法规间的对比》。美国的QMS采用21 CFR第820部分质量体系法规（简称QSR），中国的QMS采用CFDA〔2007〕239号令附录1体外诊断试剂质量管理体系考核实施规定（试行）（以下简称239号令）。张菁女士详细对比了Q S R和2 3 9号令在法规目的、目标、适用性、质量管理体系、现场考核和审核的异同。通过对比张菁女士认为，QSR和239号令的要求互补，没有相互矛盾的要求，而且中国IVD的QMS要求更具体。只是在239号令中的设施、设备与生产环境控制中的对洁净室的要求，相比QSR过于严格，她希望相关部门能够重新评估洁净室要求。

下午的最后一个报告是由国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心三处的审评员韩昭昭老师所作的《免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒注册申报资料的基本要求》。韩老师从范围、分类、说明书、主要原材料、反应体系、分析性能评估、稳定性、参考值和临床试验资料等九大方面，详细介绍了在注册申报免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒时，需要提交资料的基本要求。免疫组织化学抗体试剂指一类利用免疫学原理结合酶催化底物显色的化学方法，检测组织标本中抗原的检测试剂，包括抗体试剂和检测试剂盒。根据风险不同分为高风险的A类和低风险的B类。像Her2/Neu、ER、PR、ALK、CD117等均属于高风险的A类。而在临床试验资料的要求中，对于高风险的A类，需要选择不少于1000例样本，其中阳性样本例数不少于300例；而对于低风险的B类，需要选择不少于500例样本，其中阳性样本例数不少于150例。

9月13日上午共有五个报告，由中国食品药品检定研究院医疗器械检定所副所长杨振博士和罗氏诊断亚太区法规事务总监Hubert Bayer博士主持。五个报告分别是《IVD分类：欧洲和国际分类形势》，《关于药事法在IVD产品中的管制情况和日本厚生省的最新动向》，《体外诊断试剂进入充满潜力的韩国市场的要点和难点》，《临床诊断试剂国家标准物质管理与相关国家计量规划的实施》，《乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂注册申报资料要求》。

第一个报告是由来自罗氏诊断亚太区法规事务总监Hubert Bayer博士所作的《IVD分类：欧洲和国际分类形势》。从Bayer博士的介绍中，我们了解到目前欧盟98/79/EC指令中有四种IVD产品分类类别，即在附录II列表A中的高风险水平、附录II列表B中的低风险水平、用于患者自我检测用途的IVD产品和其他IVD产品。而鉴于指令附录II中列表存在的不足之处，未来欧盟将采用新的以GHTF（全球医疗器械法规协调组织）分类为基础的分类系统，一共分为四个IVD等级，从1级（低风险水平）到4级（高风险水平），并且由通告机构负责对3级和4级IVD进行控制，而这一监管所带来审核产品的数量将增加到原来的四倍。Bayer博士认为，这种预期的变化对生产商来讲存在两方面的影响，从消极方面来讲，审核的费用会增长并且审核周期也会相应延长；而从积极方面来看，这会提高CE认证的含金量，与国际标准协调一致更可与一些已采用GHTF分类的如新加坡、澳大利亚等国家的监管程序相衔接。因为GHTF是以预期用途的风险水平为依据进行分类的，因此与中国的分类具有可比性，但在某些项目比如血糖自查、HAV等，还存在分类的差异。Bayer博士预计欧盟采用GHTF分类至少需要三年的时间才能完成。

第二个报告是由来自希森美康株式会社药事部的矢吹宗男先生所作的《关于药事法在IVD产品中的管制情况和日本厚生省的最新动向》。矢吹先生首先介绍了日本药事法修订案的进展情况，如果顺利，修订案将于2014年10月左右实施。接下来，矢吹先生详细介绍了药事法修订案的概要和修改要点。药事法修订案将更注重安全、构筑具有医疗器械特点的管制规定，修改内容突出了以下几个方面：将医疗器械、体外诊断用医药品与医药品分开制定条文，按照各自的特点进行管理；扩大和强化监管注册认证机构认证的对象，由第三方认证机构将等级低的医疗器械、体外诊断医药品由许可改为认证；对于制造销售业、制造业许可也应简化，由现场审查改为只需提交文件；质量体系管理（QMS）更加合理化，由原来对每一种产品实施QMS到按组实施QMS；重新修改二次审查及二次评估制度，以调查市场上的情况并使用报表形式进行评估等。药事法修订案的目标就是根据医药品和医疗器械各自不同的特点强化必要的管制，合理缓和一些制度，以促进研发、实现快速的市场导入。

第三个报告是由来自UL健康科学部资深法规技术经理赵培伟先生所作的《体外诊断试剂进入充满潜力的韩国市场的要点和难点》。在报告的一开始，赵先生就抛出了一个极有吸引力的信息，那就是从2013年起韩国食品药品安全部（MFDS）将IVD设备和试剂注册由药品转为医疗器械监管，因此体外诊断试剂进入韩国市场的难度降低，这对有志于韩国市场的国内企业来讲绝对是一个利好。目前韩国IVD进口市场的排名在美国、德国、日本之后位列第四，但是所占的份额只有5%。为了让与会者更全面地了解韩国市场的注册环境，赵先生分别介绍了韩国体外诊断试剂的分类（遵从于GHTF分类标准由低到高分为四类），注册流程，注册方式，文件要求，测试报告，韩国良好制造规范（KGMP）等。KGMP基本等同于ISO13485，对于国外制造商来讲，KGMP已成为强制性的法规要求，取得认证后有效期为三年，但企业如果有ISO13485，那么可以免除现场审查的环节。由于今年刚开始实施新颁布的KGMP，对于高风险的三、四类IVD试剂暂时没有要求必须做临床评估，而只需要提供临床文件即可。

第四个报告是由中国食品药品检定研究院医疗器械检定所副所长杨振博士所作的《临床诊断试剂国家标准物质管理与相关国家计量规划的实施》。杨博士首先介绍了体外诊断试剂的监管分类与发展。他认为，免疫诊断和分子诊断试剂将会成为诊断试剂发展的主流，检验技术正在向两极发展，一方面是集成化、大型化和自动化，一方面是简单、快速和便捷，检验产品的种类也呈几何增长的态势。作为国家体外诊断试剂标准物质的合法提供单位—中检院的工作人员，杨博士重点介绍了体外诊断标准物质的管理，包括国内相关的法规，中检院体外诊断试剂标准物质的研究过程和控制管理，并以传染病体外诊断标准物质的建立为例，详细介绍了研发和确认的过程。杨博士还提到了国外的法规与现状，以及世界卫生组织（WHO）对于标准物质的评估原则。最后在谈到我国标准物质发展情况时，杨博士介绍，从1956年的3种标准物质，到2011年的280 0 多种，从药品到生物制品再到医疗器械，标准物质的品种和范围均不断扩大，并且在某些领域已达到国际先进水平。

第五个报告是由国家食品药品监督管理局医疗器械技术审评中心三处的审评员吕允凤老师所作的《乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂注册申报资料要求》。乙型肝炎病毒核酸（DNA）定量检测试剂是指利用包括实时荧光聚合酶链反应（PCR）或其他分子生物学方法在内的核酸检测技术，以乙肝病毒基因序列为检测靶标，对人血清、血浆及其他人体样本中的HBV DNA进行体外定量检测的试剂。通过对血液中HBV DNA浓度的检测可用于HBV感染的辅助诊断、治疗适应症的选择及抗病毒疗效的判断。吕老师从综述资料、产品说明书、拟定产品标准、注册检测、主要原材料研究资料、主要生产工艺及反应体系研究资料、分析性能评估资料、溯源性资料、稳定性研究资料、临床试验资料等十个方面概述了乙型肝炎病毒核酸（DNA）定量检测试剂的注册申报要求。其中在临床试验的病例选择方面要求不少于500例，其中HBV阳性样本不少于450例，HBV阴性样本不少于50例，这主要是考虑可能存在的交叉反应。

和您一起回顾了体外诊断器械论坛的全部报告，不知您是否也和笔者的感受一样，这次论坛可谓是一场体外诊断器械管理的巡览，足不出户就领略了全球的视野与信息。从美国、欧洲、韩国、日本到中国的法规间对比，从伴随诊断到唯一标识、仪器翻新、软件管理等新颖话题，从国家层面的法规监管到企业内部的审核机制，从IVD产品的分类、申报、监管到具体某一个产品的技术审查原则、申报要求，无不渗透着宏观与微观，横向与纵向的结合与延伸。

随着体外诊断行业的不断发展，从国际到国内相关的法规、指南、指导性文件也在逐渐规范与完善中。中国的法规建设进展也越来越受到国外的关注与重视。作为行业主管机构CFDA也在积极制定指导规范，努力与F D A 、C E 认证要求逐渐融合与接轨，使国内外的IVD企业的走进来与走出去都更加顺畅。

在众多的报告中我们感觉到一种声音，那就是希望法规和指令在制订与修改时，一方面从监管的角度将更好地保证产品的安全与质量，但同时，也要充分考虑体外诊断行业的特点，在执行层面也应注重可操作性和可行性，以鼓励企业不断研发出更新更有效的产品，并尽快推向市场为临床服务。可喜的是，很多国家和地区在修订相关法规条例时都或多或少地考虑到了这一点，这或许也将成为一种趋势。

这是一次关于中外体外诊断器械法规的高水准的交流与研讨，希望未来会有更多更符合市场发展与监管的法规得到应用与推广。相信未来世界大趋势的融合与趋同将会对整个行业的发展带来深远的影响。

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