行研 | 标准品——分子诊断行业的“试金石”

笑看风云

引言

核酸检测作为新冠病毒筛查的金标准，在疫情中发挥了举足轻重的作用，然而核酸检测“假阴性”的问题也不容小觑。究其原因，新冠核酸检测容易受到多种因素的干扰，比如：患者病程、采样部位、操作的规范性和试剂盒的灵敏度等等。任何一个环节出现偏差，都可能产生假阴性。即使同样都是获批的试剂盒，灵敏度也可能相差10倍，那么随着病毒含量的降低，阳性检出率也会呈下降趋势。

那么这样严重的问题如何解决？唯有质量控制。只有从每一个环节进行质量控制，才能确保最终检测结果的准确。而在各个环节的质量控制中，标准品/质控品的应用是必不可少的。标准品就如同一把“标尺”，为质控提供精准、稳定的参照。

一、分子诊断标准品的应用场景贯穿全产业链

首先，在研发的过程中，仪器开发商和试剂生产商可以使用标准品检测产品设计的准确度和灵敏度。试剂生产商在产品上市之后可以将标准品放入试剂盒，为相关检测提供阳性参照（且5年内无法更换）。对于监管机构来说，对分子诊断实验室或者第三方检测机构进行资质认证和能力评定时也同样需要标准品。除此之外，药企也需要分子诊断的标准品。在精准医疗中，药企需要找到靶向药适用的人群，如果疗效不好，就会面临诸多问题，所以伴随诊断对于药企来说也是刚需。这个时候，药企需要通过标准品来验证合作的第三方检测机构的检测能力。

二、标准品应用伴随分子诊断发展，市场空间可期

2.1 分子诊断扩容，上游标准品市场受益
分子诊断标准品作为体外诊断上游，客户覆盖全产业链，市场规模与分子诊断总体规模密切相关。以生化免疫标准品龙头Bio-Rad内部估算，临床实验室质量控制产品可占整个行业规模的5%。由于分子诊断爆发式发展，质量控制尚未规范，目前这一比例约为2%。未来随着分子诊断市场持续扩容，行业规范性提升，市场空间将进迅速扩容。

图表1 我国分子诊断标准品临床端市场空间



资料来源：弗若斯特沙利文分析，点石资本

除临床应用端以外，药企、试剂盒厂商等研发端同样使用标准品，预计2025年研发端标准品市场空间将超过10亿元。

2.2 借鉴生化免疫质控品发展经验，商业化质控品将呈现寡头垄断
生化免疫类临床端的质控品，发展较为成熟，竞争格局可以为分子诊断市场提供参考。以2018年国内体外诊断质控品市场来看，第三方质控品由Bio-Rad（伯乐）主导，国产厂商市占率较小。如此竞争格局的形成主要在于伯乐公司的先发优势和技术门槛，可以持续为客户提供高质量、全面的质控解决方案。

图表2 2018年国内传统体外诊断质控品市场分布



资料来源：润达医疗，点石分析

2.3 技术壁垒巩固标准品巨头的主导地位
伯乐质控品的高价值来源于产品和技术的领先，可以提供广泛的目录产品；坚持以人源性血液、尿液等标本作为原料，相比于竞争对手拥有产品性能优势；改良工艺，减少人源性血液的需求。在此基础上质控管理软件、市场教育计划、服务等方式，进一步加强了伯乐与客户的黏性，市场占有率逐年提升（2015年：16%；2018年：25%）。

与之相比，配套厂商由于质控产品性能存在不足：产品单一，复合性不够，效期和水平不够，生产周期过长等，采取捆绑销售策略，打包入院。

由于研发投入大，可触达市场规模小，四川迈克，北京康彻思坦和其他一些国产公司往往提供少量常规质控产品，不能提供全面的质控品，竞争力有限。

三、分子诊断标准品市场蓄势待发，国内公司大有可为

传统体外诊断质控品的竞争关系并没有在分子诊断赛道直接延续，一大原因在于分子诊断时代，检测物从蛋白、药物变为基因、核酸，标准品的技术路线和生产方式截然不同，成为真正的蓝海市场。

从供应来看，分子诊断标准品多由检验机构或IVD企业自制，第三方标准品公司寥寥，市场尚处于开拓阶段，蕴藏大量机会。借鉴体外诊断市场经验，未来分子诊断标准品公司竞争的关键在于技术平台领先、提供全面解决方案、注册报证进入院端、市场推广及配套服务等。尽早推出全面产品，凭借性能优势占据中高端市场，凭借报证伴随及配套服务的高黏性，将有机会成为分子诊断质控品的“伯乐”。

分子诊断标准品经历迭代，基因编辑的细胞系对成为最佳选择。一个好的标准品必须具备能准确代表被检测样本、能定性和定量、具有定值数据可参考和无限可再生性等特征。国内分子诊断标准品主要使用人工合成核苷酸（质粒）、临床样本、基因编辑或者永生化的细胞系对。质粒是低成本的解决方案，缺点在于无法模拟被测样本及基因，拷贝数和等位基因数不明确；临床样本虽然可以模拟标准和目标基因，但异质性强，并且商业化存在合规风险，难以成为主流。

基因编辑或者永生化的细胞系对技术克服了上述缺点，并且质量稳定、均一性好。这一方向发源自英国上市公司Horizon Discovery标准品部门，该部门在2011年研发出全球第一款肿瘤分子诊断标准品。10年的发展完善已经证实这一技术平台在分子诊断标准品的价值。由于平台技术难度较高，构建细胞系库需大量时间积累，壁垒深厚。

图表3 分子诊断标准品主流类型



来源：专家访谈，点石分析

体外诊断标准品也经历了从质粒或临床样本升级到第三方标准品的过程。在市场普及以前，有些用户习惯于应用病人标本制作质控品来应用于质量控制，也有少部分客户使用校准品进行质量控制。但随着政策法规环境的改善，检验科或者病理科的质控意识也慢慢提高。此外由于制作过程麻烦，有效性不稳定，绝大部分实验室放弃了用病人标本制作质控品，改用采购商品化的质控产品。

结语

在分子诊断行业，临床常常会问一个问题：哪家公司的检测或者试剂盒更准一些？这个问题出现在传染感染、肿瘤、产前诊断等诸多检测领域。以基因检测为例，不同实验室使用不同的检测方法，结果很难进行横向比较。如今一个小小的标准品足以去伪存真，规范和促进整个体外诊断行业的发展。

国内外主要标准品公司
（一）国外公司


朗道是英国最大的诊断公司，超过95%的产品销往世界各地。产品和服务用于医院、临床、研究和分子实验室、食品检测、法医毒理学、生命科学和兽医实验室。朗道研究人体中存在的数千种生物标志物，并且确定出检测黄金标准。


LGC是集实验室服务、测量标准、标准品及实验室能力验证于一体的市场领导者。在诊断标准品方面，公司拥有广泛的细胞系，建立了下一代肿瘤模型，为IVD开发人员、制造商和临床实验室提供广泛的质量控制解决方案，包括参考品、校准验证品、免疫测定试剂等。LGC在2015年被KKR收购，2019年，欧洲公司Cinven和Astorg领导的私募股权财团宣布收购LGC，估值约38.8亿美元。

（二）国内公司


菁良基因成立于2018年，总部位于深圳，是国内首家专注于分子诊断标准品的企业。公司拥有基因测序、PCR、核酸质谱、IHC、FISH等技术平台，覆盖肿瘤、遗传病、传感染病、孕前产前等全面疾病领域的精准医疗。菁良基因拥有全国唯一的基因编辑成对细胞系平台，累积近千细胞系资源，首创阶梯型标准品。菁良客户覆盖国内排名前列的IVD仪器&试剂厂商、第三方检验中心、医院病理科、药企、监管部门等。

Source：
西南证券-润达医疗打造院内实验室综合服务平台型企业
临床分子诊断质量管理问题及思考
伯瑞公司质控产品营销战略研究
第三方质控品在临床生化检验中的应用
填补国内分子诊断标准品空白，菁良基因为基因检测行业提供标尺

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