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毫不夸张的说,在体内没有任何一颗癌细胞可以靠一己之力独自生存下去,可真的是聪明又无耻的“寄生者”。 <hr/>作为一只科研狗,最常在实验室里听到的一句发自内心的悲鸣大概就是“苍天啊!我的细胞又死啦”!所以,不用80年,8个星期以后,题面里的这颗癌细胞八成就去世了。如果再倒霉一点,它可能活不过8天。
没错,癌细胞确实可以无限生长,但是这种“无限”是有前提的,仅有养分是远远不够的。肿瘤的发生是一个多步骤的复杂过程,正常细胞若要转化为癌细胞,就必须和它的宿主(也就是我们的机体)斗智斗勇。
在最初的癌细胞转化遇到瓶颈之时,它最终能否生存就取决于其能否寻得有利的环境、以及在该环境中定居的能力。这里不仅涉及一个复杂的肿瘤微环境(TME),这种能力的产生也取决于一个更为复杂的体系,即“肿瘤生态系统”。
肿瘤的发生与TME的生理状态密切相关,一个晚期实体瘤的TME,其高度异质性和复杂程度可谓惊为天人(图1)。简单来看,TEM由细胞外基质、基质细胞(如成纤维细胞、间充质基质细胞、周细胞,偶尔还有脂肪细胞、血液和淋巴管网络)和免疫细胞(包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞和肿瘤相关巨噬细胞)组成。
此外,外泌体在TEM细胞间的旁分泌和自分泌的交流中、以及TME附近正常细胞向肿瘤细胞的转化中也起着重要的作用。而肿瘤细胞的快速生长诱导了血管生成并随后形成了TME混乱的分支结构。肿瘤的发展高度依赖于特异性的TME,TME对癌症治疗的预后影响很大,并影响化疗效果[1]。
图1 肿瘤微环境解剖图
而更为复杂的肿瘤生态系统,则是肿瘤细胞在其微环境中与其他肿瘤细胞和宿主细胞能进行相互作用,并能通过进化适应不断变化的环境的一个多样性群落。肿瘤周围的生态系统不仅促进了癌细胞的生长,也为它们提供了一个安全的“住所”,以克服免疫系统的攻击。
在肿瘤发生过程中,具有基因异质性的不同的癌细胞的逐渐出现、进化,并与肿瘤微环境中的细胞相互作用,从而导致宿主代谢被劫持、免疫逃避、转移,以及最终死亡[2]。
肿瘤由多种细胞组成,不同区域的肿瘤细胞可以代表肿瘤生态系统的异质性,构成不同的肿瘤、间质和免疫细胞类型。
在免疫系统和转化细胞之间存在着一种持续的竞争关系,是肿瘤细胞死亡或存活的重要原因。一种有利的肿瘤生态系统将有助于恶性细胞在营养缺乏和免疫力选择压力下存活。
此外,肿瘤生态系统细胞如肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、内皮细胞(EC)和免疫细胞的异质性可进一步影响临床治疗反应[3]。
这么看来,毫不夸张的说,在体内没有任何一颗癌细胞可以靠一己之力独自生存下去,可真的是聪明又无耻的“寄生者”。
让我们回到题面,实验室里对于癌细胞的培养主要依赖于传统的2D培养技术,在培养基的供养下,它只能实现细胞间单纯的物理接触联系,这其实并不是真正意义上肿瘤所处的环境,它受到细胞来源的限制,并且保真度和分化能力均较低。
因此,长时间的培养,即使营养充足,以癌细胞指数级增长的速度,如果不为细胞传代减少数量或者更换更大的容器,这一颗癌细胞必然会出现“细胞状态不好”的情况。试问,80年,得用多大的容器装它呢?
当然,值得一提的是现如今正在发展中的新的培养技术——类器官技术。类器官是在体外用3D培养技术对干细胞或器官祖细胞进行诱导分化形成的在结构和功能上都类似目标器官或组织的三维细胞复合体,其具有稳定的表型和遗传学特征,能够在体外长期培养,它在形成过程中再现了体内器官发生的两个事件,即同类细胞以黏附的方式分类聚集和空间特异性的细胞谱系定型[4]。
有朝一日当我们可以在体外成功模拟体内完美的肿瘤生态系统的时候,80年或许能成为现实吧。
<hr/>撰文 | 咸姐 (浙江大学博士)
制版 | 启萌之星 |
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