IF 120《Nature reviews》：肿瘤学中液体活检的应用趋势

青草

液体活检——定义为对血液等体液进行取样，以评估可能为治疗提供信息的生物标志物——在肿瘤学、心血管疾病、免疫疾病等领域有着广泛的应用。液体活检在肿瘤学中的应用吸引了特别的兴趣，因为它有可能阐明疾病的预后、进展和对治疗的应答情况。可以评估各种癌症生物标志物，包括循环肿瘤DNA (ctDNA)、血浆无细胞DNA (cfDNA)、循环肿瘤细胞(CTC)、细胞外囊泡、蛋白质和代谢物，其中对ctDNA的研究最为广泛。

近日，在顶刊Nature reviews drug discovery杂志上发表了一篇题为“trends in the use of liquid biopsy in oncology”的文章。为了了解液体活检在药物开发中使用的趋势，作者通过全球临床试验的数据库分析了液体活检产品的特性趋势，以及液体活检的应用趋势。作者还分析了液体活检想成为主流应用必须解决几个技术挑战以及前景。



图片来源：Nature reviews drug discovery

主要内容
一、数据库来源

作者在http://ClinicalTrials.gov网站上收集了一个包含约3500个全球临床试验的数据库(截至2022年11月)，用于不同治疗领域的液体活检。这些试验中大约有1500个使用血液作为肿瘤学的主要样本来源，且试验包括大约50家公司推出或正在进行临床试验的液体活检产品。作者通过这些数据分析了液体活检产品的特性趋势，以及液体活检的应用趋势。

二、产品特性趋势

在过去的十年里，液体活检产品背后的技术已经发生了变化。随着测序成本的下降和数据分析的进步，许多分析物的检测已经从从PCR和生物信息学发展到下一代测序(NGS)以及机器学习(下图a)。

技术进步也扩大了在一次检测中可测得的基因数量。通过NGS检测的大样本panel(≥200个基因，通常大于300个基因)，占总液体活检产品上市的26%(图b)。这种方法可以进行更有力的假设检验，这对早期检出和监测治疗结果是有益的。中型panel(30-200个基因，通常是50-150个基因)可以基于多重PCR或NGS。作为一种治疗指导工具，它们比大型panel更具成本效益，数据更少，通常覆盖了已上市药物所针对的编码蛋白质的基因。虽然中型panel已成为治疗指导和监测的更常见选择，但它们并未广泛用于早期检测应用(图c, d)。最后，小型panel (定义为1-30个基因，通常为1-10个基因)主要作为指导基于比如EGFR和ALK等基因突变的治疗使用(图c, d)。总体而言，小型panel仍然是临床试验中使用最广泛的(图d)。



目前液体活检产品和临床方案的概述。
图片来源：Nature reviews drug discovery

三、液体活检的应用趋势

2021年和2022年，肿瘤领域开展了约200项液体活检试验，延续了过去15年的增长趋势(如下图)。这种增长与临床试验中靶向药物数量的增加和测序成本的降低相关。作者将肿瘤领域的应用分为四类:治疗和结果监测、残留疾病监测、治疗指导和早期疾病检测。

治疗和监测

液体活检最常见的用途是提供癌症患者治疗反应和疾病进展中观察到的差异的潜在遗传原因。液体活检可以通过优化剂量，或者使用替代标志物做出早期go/no-go决定，提高临床实验成功率。例如，ctDNA反应通常比计算机断层扫描早3个月。液体活检也被广泛用于监测治疗耐药和了解耐药机制，以确定新的药物靶点或基于对肿瘤突变进化的更深入了解开发下一代药物。尽管治疗和结果检测是生物制药公司最广泛采用的液体活检应用，但在2016年至2022年期间，尽管靶向肿瘤治疗的临床试验数量有所增加，但其使用水平仍保持在大致相似的水平(如下图)。

残留疾病监测

ctDNA或CTCs的液体活检分析被更频繁地用于评估最小残留疾病(MRD)从而提供有关治疗有效性和疾病复发的信息。MRD是治疗后持续存在的癌细胞，以目前的医学成像技术无法检测到。目前，小型panel主要用于检测特定突变以实现残留疾病监测(-85%)，而当不搜索特定突变(通常使用免疫疗法)时，则使用大型panel(<10%)。

评估MRD的产品用于早期至中期癌症，代表着更大的市场。然而，虽然MRD在血液学癌症中的应用已经确立，但其在实体肿瘤中的应用主要局限于乳腺癌、结直肠癌和肺癌，采用率很低，部分原因是迄今为止缺乏证据证明其临床价值。日益增长的临床试验正在评估液体活检早期检测MRD的潜力，以提高辅助性或复发性疾病患者的治疗效果和治疗决策，可能有助于解决这一问题。

治疗指导

液体活检有助于检测肿瘤突变并指导医生做出治疗决定。例如，当与抗癌药物联合使用时，常作为伴随诊断测试。目前，18种检测被批准为体外诊断(IVDs)， 47种作为实验室开发的检测(LDTs)推出。使用液体活检指导治疗的临床试验数量从2012年开始的不到10项试验大幅增加到2022年的约40项试验，而在治疗/结果监测和指导方面，固体活检的使用并没有增加多少。这可能是由于液体活检优于组织活检的优势，包括其侵入性降低和对患者的更大方便性，以及更全面的分析肿瘤异质性的潜力。

早期疾病检测

液体活检用于早期癌症检测是目前最小的应用领域，但在过去十年中有了显著增长。现有的癌症筛查测试如胃肠镜检查，缺乏便捷性，且只覆盖单器官；而液体活检有望通过一次血液检查，在早期和最可治疗的阶段检测出各种类型的癌症。最近公布的一项PATHFINDER试验结果显示，该试验对6600多名参与者进行了基于cfDNA的多癌早期检测(MCED)测试Galleri的评估(由GRAIL开发)，有92名参与者检测到癌症信号，其中35人被诊断患有癌症，且其中25人患有目前尚未常规筛查的癌症类型。然而，泛癌检测面临的挑战是在早期疾病患者中稳定地实现跨癌症类型的高灵敏度。



液体活检临床试验应用的演变。
图片来源：Nature reviews drug discovery

四、挑战和前景

肿瘤液体活检想成为主流应用必须解决几个技术挑战。

一个关键的挑战是在泛肿瘤筛查中检测的敏感性和特异性。尤其重要的是要证明在多种肿瘤类型中具有高敏感性和特异性，这受到诸如不同器官中不同肿瘤shedding等因素的限制。随着检测技术的成熟和机器学习方法的发展，测试灵敏度应该会提高。

在药物开发中使用液体活检的另一个常见问题是样本收集方案缺乏标准化，通常导致样本收集过于频繁浪费资源，或不够频繁，使试验之间的数据整理和比较更加困难。解决这些问题需要生物制药公司、测序公司、开发测试的公司和学术界之间加强合作。

此外，许多液体活检通常需要非现场检测，增加了周转时间和物流问题。业界需要利用2019冠状病毒病的经验教训，发展作为常规筛查一部分的即时诊断，并在数小时内提供结果。除了这些技术挑战之外，还需要解决监管和报销方面的挑战。

来源：小桔灯网
作者：动力彩虹

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