神秘的量子生命（二）：酶是生命的引擎

风云

胶原蛋白酶

胶原蛋白是哺乳动物体内最丰富的蛋白质。由三股胶原蛋白结合成的纤维像线一样在组织间穿梭，皮肤、骨骼、肌肉中的胶原蛋白紧密结合，起着维持身体形态和结构的作用。
这种蛋白质异常稳固，坚韧到能穿越数千万年的时空保存下来。古生物学家玛丽·施魏策尔（Mary Schweitzer）做了个实验，她将来自蒙大拿岩层的6800万年前的恐龙骨骼化石放在酸中处理，发现所有矿物质已全都溶解，一种柔韧的纤维物质竟留存了下来。这种物质正是胶原蛋白。接下来她又将恐龙组织与胶原蛋白酶混合。仅仅几十分钟之内，紧密结合了6800万年的胶原蛋白链就被该酶破坏了。
没有加酶时胶原蛋白自身分解消失的时间（很明显，要大于6800万年）与加入恰当的酶后胶原蛋白分解的时间（大约30分钟）——这是10^12倍的差别！
胶原蛋白酶也在两栖动物的变态发育中扮演着重要角色。蝌蚪的尾巴吸收、重构成青蛙新的四肢，这个过程包含了大量胶原蛋白纤维的分解和组装。
胶原蛋白酶是如何工作的？
催化剂

催化剂是能够加速普通化学反应的物质，推动了工业革命的化学反应过程。
催化剂有许多不同的运作机理，但大多数可以用过渡态理论（transition state theory，简称TST）来解释。
日常环境中常见物质的分子，连接其原子的化学键结合得很紧密，足以抵挡周围的分子震荡，所以化学性质较为稳定。
然而，即使是稳定的分子，一旦获得足够的能量，也可以被分解。能量获得有多种途径，其 中之一是获得更多的热量（热量可以使分子加速）。另一个提高形成最终产物概率的方法是降低反应物需要翻越的能量壁垒——这正是催化剂的工作。
肽键很稳定，通过迫使共用电子对分离使肽键断裂需要很高的活化能（activation energy）。在实际反应中，化学键通常并不是依靠自身的力量断开的，而是在一个被称为“水化”（hydrolysis）的过程中借助了周围水分子的一臂之力。
要想使水化发生，首先水分子必须足够靠近肽键，向肽键中的碳原子贡献出自己的一个电子，形成一个能拴住水分子的相对微弱的新键，该键在图1中用虚线表示。 这个不稳定的中间阶段称为“过渡态”（也是“过渡态理论”的来源），表示使旧键断裂所需能量壁垒的顶峰。注意，在图1中，有水分子贡献的电子一路向下转移到了与肽键相邻的氧原子，氧原子由于多了一个电子而带有一个单位的负电荷，用“-”表示。与此同时， 在过渡态中贡献出一个电子的水分子此刻整体带一个正电荷。



图1

这个水分子之所以带正电是因为它包含了一个裸露的氢原子核（质子）（在图1中以“+ ”表示）。水分子中这个带正电的质子不再紧密地结合在原来的位置，而是变得“离域”（delocalized）。 虽然它在大多数时间里依然在水分子中（见图1 b中左边的结构），但有时它可能在更远的地方被发现，更靠近处于肽键另一端的氮原子（图1 b中右边的结构）。处于这个位置时，漫游的质子可以将肽键中的一个电子拖拽出其原来的位置 ，从而使肽键断裂。
一场精心编排的分子舞蹈

胶原蛋白酶演绎着华丽而精确的分子舞蹈：它将自己缠绕在胶原蛋白纤维上，解开纤维的螺旋状结，精确地剪开在链条中连接氨基酸的肽键，之后再从胶原蛋白纤维上解开自己，顺着蛋白链去剪断下一个肽键。
让我们仔细观察酶的活化中心（active site），正是这个部位钳住了底物——胶原蛋白链与一个水分子。酶将肽键保持在了原本不稳定的过渡态，而要想使肽键断裂，必须先达到这一状态。底物由相对较弱的化学键固定（在图2中由虚线表示），该键本质上是底物与酶之间的共用电子对。



图2 在胶原蛋白酶活化中心里胶原蛋白肽键（粗线表示）断裂的过程。底物的过渡态由粗虚线表示。在底部中心偏左位置的球体是带正电的锌离子；顶部的羧基（COO）来自酶活化中心的谷氨酸。

在已固定好的目标肽键下方，悬挂着一个带正电荷的锌原子（锌离子），它从底物的氧原子那里夺来一个电子，使过渡态稳定存在，从而改变了能量壁垒。
剩下的工作由谷氨酸来完成。它也移到特定的位置，将其带负电的氧原子悬挂在目标肽键之上。它要从拴住的水分子那里夺得一个带正电的质子，然后将该质子转移到肽键一端的氮原子，让氮原子带正电并将肽键的电子对吸引过来。电子对是化学键中的黏合剂，将电子对拉走将使肽键变弱、断裂。 经过一系列的电子重新排布，反应产物及断裂的肽键便从酶的分子“大颚”中排出。一个原本可能要花上6800万年的反应在几纳秒内已经完成。
在酶的活化中心，原子精心编排的运动与内环境中其他地方分子随机的碰撞形成鲜明的对比。高度有序的生物大分子与其他高度有序的生物大分子以非常特别的方式进行互动。这个过程既可以被视为约尔旦的“放大效应”，也可以被看作是薛定谔的“来自有序的有序”。
呼吸酶与呼吸作用

酶的关键活动之一就是在底物分子内转移电子。电子除了能在分子内部进行转移，还可以从一个分子转移到另一个分子，代表是氧化还原反应。
呼吸作用就是一种氧化还原反应。在线粒体内膜上，来自食物分子（如糖类）的电子（碳原子的外层电子）转移向电子载体NADH。但电子并没有直接与氧原子成键，而是沿着细胞内“呼吸链”上的酶，从一个传向下一个。经过每次转移，电子都进入一个能量更低的状态，相差的能量用来给将质子泵出线粒体的酶供能。泵出的质子从线粒体外向线粒体内渐变分布，驱动ATP酶合成ATP。
这样小量多次的捕捉电子能量，比起简单粗暴地直接与氧气反应，让整个过程更有效率，因为只有极少的能量会以热的形式耗散。 从一个酶到下一个酶的接力中，每一次电子的转移都会跨越一个数十埃的间隔，这个距离容得下许多原子的直径，比传统的电子跃迁可能跨越的距离要远得多。酶为什么能以如此快的速度和如此高的效率使电子跨越如此大的分子间隔呢？这正是呼吸作用的谜之所在。
量子思维，认识酶的关键

因为粒子的波粒二象性，量子能够像波绕过墙壁一样穿过能量壁垒，这个过程被称为量子隧穿。量子隧穿是亚原 子世界中的普遍现象。
此处的“壁垒”指在物理上没有足够的能量就无法穿越的空间区域，可以是隔绝导体两端的一层绝缘材料，也可以就是一段空间（就像呼吸反应链中两个酶之间的间隙），还可以是限制化学反应速率的能量壁垒。
量子隧穿依赖物质粒子向外传播时的“波”属性。要想使一个由无数粒子构成的物体完成隧穿，所有粒子的“波”属性必须保持“步调”一致，波峰波谷要重叠，我们将其称为系统“相干”。
粒子越轻，隧穿便越容易，这是量子力学的特性之一。所以电子很容易隧穿，电子在呼吸反应链中穿梭的方式便是量子隧穿。
不过，最近几个非常精彩的实验表明，即使是质量相对较大的粒子（如质量约为电子2000倍的质子）在酶促反应中也可以量子隧穿。大约有1/3的酶促反应都包含了将“氢原子”从一处移到另一处的环节。
1989年，生化学家朱迪思·克林曼（Judith Klinman）和她的同事们首先发现了酶促反应中存在质子隧穿的直接证据。她的突破来自对酵母菌中乙醇脱氢酶（ADH）的研究，这种特殊的酶可以将乙醇分子中的一个质子转移到NAD+上，形成NADH。克林曼的小组巧妙地利用一种被称为“动态同位素效应”（kinetic isotop eeffect）的技术证实了质子隧穿的存在。
什么是动态同位素效应？让我们以氢原子为例来说明。质子数相同而中子数不同的同一元素的不同核素互为同位素，有不同的物理性质。最常见的氢的同位素是最轻的一种，由一个质子和一个电子构成，称为氕（H）。氢元素还有其他两种更重也更稀有的同位素：氘（D）和氚（T）。氘核中有一个质子、一个中子，氚核中有一个质子、两个中子 。
同一元素的不同核素，虽然具有相同的核电荷数，但核内中子数不同，因而具有极其相似但不尽相同的化学性质。动态同位素效应测量的是某种元素轻重不同的同位素在某化学反应中不同的敏感度，其定义为较重同位素的反应率与较轻同位素的反应率的比值。比如，如果某反应有水（H2O）参与，那么水中的氢原子就可以被它的同位素氘或氚替代，形成重水（D2O）或超重水（T2O），然后通过比较水、重水、超重水在反应中的活跃程度，就可以知道氢元素的动态同位素效应。
动态同位素效应的背后有几项重要的机理，其中之一便是量子隧穿。量子隧穿对隧穿粒子的质量极度敏感。增加质量让粒子的行为更像粒子而更不像“波”，同时更难穿透能量壁垒。因此，如果原子的质量加倍，比如将普通的氢原子换成氘，将使其量子隧穿的概率直线下降。
因此，如果发现某反应有显著的动态同位素效应，说明量子隧穿可能参与了反应。当然，就此下结论还为时尚早，因为该效应也可能归因于一些经典（非量子驱动）的化学机理。不过，如果量子隧穿确实参与了化学反应，那么反应对温度应该有特殊的反馈：在低温下，即使温度继续下降，反应速率也会维持在一个平台期。这恰是克林曼和她的小组在研究乙醇脱氢酶时的发现。克林曼小组的实验结果为反应机理中存在量子隧穿提供了强有力的证据。
酶究竟是如何保持量子相干性来保证隧穿发生的呢？反应中的酶并非静态，而是在持续振动（比如胶原蛋白酶的“大颚”每分解一个胶原蛋白的肽键就会开合一次），振动将原子和分子拉到足够近的距离，使它们的粒子能够进行量子隧穿。
来自量子世界的魔法

酶是生命的引擎。青蛙和其他所有生物的每一项生命活动，维系所有生物和人类生命的每一个过程，无一不由酶来加速。酶可以精确操纵基本粒子的运动，并能借此深入到量子世界中利用其奇异的法则。

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