《科学》：液体活检重大突破！提前发现微小肿瘤，灵敏度提高到75%以上

非诚勿扰孟非

要防控癌症，早发现、早诊断、早治疗被公认为最有效的途径。而要在疾病早期阶段就找到疾病的迹象，很多人看好“液体活检”技术。比如抽一点血，从中提取出肿瘤细胞脱落的DNA片段（ctDNA），用于基因分析、疾病诊断和监测、选择治疗方法。
尽管液体活检有方便快捷的优势，灵敏度不足的问题一直是个巨大的限制。毕竟采集的血液样本中通常游离的DNA本来就少，ctDNA的比例又极低，尤其是在肿瘤较小或位置不明的情况下，要有效捕捉到这种微小信号十分困难。



▲抽一管血就能从DNA片段中检测出癌症，灵敏度的提高非常关键（图片来源：123RF）

针对这一挑战，来自麻省理工学院和博德研究所（Broad Institute）的一支研究团队开发了一种提高液体活检灵敏度的新方法。
根据他们刚刚发表在《科学》期刊上的临床前实验结果，只要在抽血前的一两个小时注射一种包含纳米颗粒的试剂，检测微小肿瘤的灵敏度可以从原先的不足10%提高到75%以上。



《科学》同期发表的专家评论指出，肿瘤液体活检领域过去大多数提高灵敏度的尝试都集中于“体外”策略，比如开发新的测序技术、制备文库等。新研究则另辟蹊径，在抽取样本之前，设法在体内“浓缩“了血液样本中的检测目标。
新方法的概念并不难理解，简单来说，像ctDNA等从细胞脱落的DNA（即cfDNA），通常在循环系统中很快就会因为核酸酶的消化作用、肝脏巨噬细胞的吞噬作用而被分解和清除。据估计，cfDNA的半衰期只有30~120分钟。而新研究的策略就是，在抽取血样前暂时性地封闭这些分解和清除机制，使cfDNA得以更多的保留。
为此，研究人员设计了一种称为“启动剂”（priming agent）的注射剂，包括两个组分，其一是脂质体纳米颗粒，分散巨噬细胞的注意力，使其暂时减少对cfDNA的吞噬；其二是一种可与游离DNA结合的单克隆抗体，以免cfDNA被核酸酶消化。



▲通过两种组分暂时提高血液循环中的目标DNA（图片来源：参考资料[1]）

接下来，研究人员在实验动物身上测试了这两种“启动剂”的效果。一些小鼠接受了癌细胞移植，移植的癌细胞将会在肺部形成肿瘤。移植两周后，通过静脉注射“启动剂”，血样中可获得的ctDNA数量增加了60倍！而且，还能从ctDNA中获得更完整的分子图谱，也就意味着可以更好地确定肿瘤类型、指导治疗方案。
概念验证实验的结果还显示了在癌症早期检测方面的前景。对于肿瘤负担还较小的早期转移灶，研究人员在抽血前的1~2小时静脉注射纳米粒子，发现与没有预处理的癌症小鼠的血样相比，检测灵敏度从不到10%跃升到75%以上。



▲通过减少cfDNA的清除，增强液体活检灵敏度（图片来源：参考资料[1]）

此外，研究作者介绍，注射这两种“启动剂”的任意一种，血液中的DNA水平都会在大约24小时内恢复正常。“这些试剂能在一两个小时内达到峰值活性，然后被迅速清除，意味着患者可以在一次就诊中就完成注射启动剂并抽血检测。”共同通讯作者J. Christopher Love教授描绘了未来的应用场景。
论文指出，就像CT中常用的碘造影剂、磁共振中常用的钆造影剂已经大大提高了临床成像的灵敏度，他们期待这种新的试剂也将大大提高液体活检的灵敏度，在疾病早期诊断出癌症、检测出肿瘤突变用于指导治疗，以及更灵敏地检测出癌症复发的迹象。
当然，这种突破性的全新策略是否能进一步推进到临床上，接下来还有很多挑战，比如确定试剂应用于人体中的配方和耐受性。但通过提升液体活检的灵敏度，有望通过方便又准确的早期癌症检测手段造福患者。据悉，研究团队成立了一家名为Amplifyer Bio的公司，计划进一步开发这项技术，推进临床试验。

参考资料：[1] Carmen Martin-Alonso et al., (2024) Priming agents transiently reduce the clearance of cell-free DNA to improve liquid biopsies. Science Doi: 10.1126/science.adf2341[2] Tina Moser & Ellen Heitzer Surpassing sensitivity limits in liquid biopsy. Science (2024) Doi: 10.1126/science.adn1886[3] Researchers improve blood tests’ ability to detect and monitor cancer. Retrieved Jan. 18. 2024
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