看似遥不可及的生物科技，对我们的生活已经产生了哪些美好的影响？

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来源：知乎
从人类学会自然发酵起，「生物科技」便无声环绕着我们的生活：从早期的酱油、酒，到味精、玻尿酸......而现在，可以高效环保生产的生物科技——「合成生物技术」的成果也逐渐走进我们的日常。
比如抗衰新贵「依克多因」、祛疤修复的「生长因子」、无糖饮料常用的「赤藓糖醇」……生活中很多看似不起眼的东西，深究起来都「不明觉厉」，你都知道哪些看似遥不可及的生物科技，其实已经悄悄影响了我们的生活？快来分享吧！

原文地址：https://www.zhihu.com/question/555929725

检验之星

作为一名有医学背景的护肤品博主，很多时候我都在和大家直接分享护肤干货、必入产品。而这些和我们生活息息相关的护肤品，其实背后就蕴藏着强大的生物科技。
这一点，从国人流行的“护肤思维”就可以看到变化：几十年前，护肤讲究产品的故事或者渊源，百年工艺、工匠手作或者古法配方，可以俘获很多人的心。而现在讲究的是科研证据和真人实效，甚至有成为人均“成分控”的趋势，大量科研实证的护肤成分和专业品牌研究的爆红。成分护肤，真的有必要，并且越来越重要。在小本使用过的护肤品之中：以润百颜、米蓓尔、BM肌活为首的护肤品品牌，不仅真实好用、有效，更将科学的护肤理念和先进的护肤成分带给了中国消费者。


而它们的背后都有一个共同的生物科技公司——华熙生物。小本这一次终于有机会来到北京华熙生物，探访合成生物学科学馆。让大家了解到：正因为华熙生物依托强大的合成生物学科研实力和技术底蕴，才可以厚积薄发，让其业务之一护肤品享誉全国。

• 医学护肤博主眼中的华熙生物，将合成生物学成果带给千家万户
  很多人熟悉华熙生物，都从玻尿酸（透明质酸）开始。玻尿酸被应用于美容、眼科、骨科等方面，具有天然的优势：本身不容易造成免疫反应，不致敏，还可以被机体吸收和分解。这是因为玻尿酸天然就存在于人体眼球、膝盖滑液和皮肤中，是一种能抓住水分保湿润滑的多糖类物质。
  

玻尿酸是一种聚合多糖，图左展示是聚合物中的小分子单体结构单元，右为聚合物以及亲水性示意图

既然玻尿酸的优势如此之大，为什么直到近几年才被更多的人认知，这和玻尿酸的生产工艺经历几次重大革新有关：早期的玻尿酸可以说非常金贵，需要从鸡冠等动物组织器官中提取，得率低并且工艺传统；华熙生物通过微生物发酵法实现突破，从发酵液中提取的透明质酸提升了生产效率，也让这一物质走向普罗大众；第二次产业革命则是酶切法，对大分子玻尿酸进行定点切割，自由控制玻尿酸分子量大小，大大打开玻尿酸的应用场景。
在继多次掀起产业革命之后，华熙生物又开始重点布局“第三次生物技术革命”——合成生物学，合成生物学具有高效率、低能耗以及环境友好度等优势。合成生物学，就是源头上构建新的生物学体系，通过技术把生命体的基因信息进行读取、记录，分析每一个基因信息的作用，并根据人类的需要改写、创造、改变基因的序列，使其为细胞工厂服务。



新的智能技术和工作方式加快了合成生物学的设计-构建-测试-学习（DBTL）循环

• 活性成分盘点：备受认可的麦角硫因、依克多因、GABA等
  合成生物学和我们的生活并不遥远，甚至说已经处处相关。目前合成生物学的主要场景，聚焦在通过改造微生物生产传统方法成本较高、碳排放较大或者难以大量获得的产品。除了通过合成生物技术对已有的透明质酸进行规模化生产并且进一步优化生产效率，华熙生物还通过微生物发酵平台，研发生产出了依克多因、麦角硫因、γ-氨基丁酸（GABA）、聚谷氨酸等多种生物活性物，这些成分得益于近年来的科普和受众人群的扩大，认知度和美誉度有个非常大的提升。
  

麦角硫因、GABA、依克多因的化学结构（从左到右）

除了可以螯合金属离子，减少相关ROS反应产生的麦角硫因，作为神经营养因子，可以抑制神经支配的肌肉细胞收缩舒缓细纹的GABA，小本对于强效持久保湿和抗逆抗污染的依克多因可以说是青眼有加。
依克多因的发现源自Wadi EI Natrun盐湖，那里环境十分恶劣：白天温度高达65℃，夜间温度时常达到0℃以下，空气湿度约为5%，盐浓度高达30%以上。在这样的极端环境下，大多数生物都很难生存。但盐湖中还有一种“嗜盐菌”的存在，科学家积极探秘才发现了它在细胞外层生成一种天然保护成分依克多因（ECTOIN），来进行自我修护功能。


依克多因本身具有很好的水分子结合能力，作为小分子水溶性成分，能够快速穿过表皮，修护肌肤屏障，持续性改善皮肤的保湿性能。



每个依克多因分子可络合4-5个水分子，起到保湿锁水功效

除此之外，依克多因本身由于刚刚提到的缔合水分子能力，使得水分子在其周围定向排列，改变水分子的空间排布，形成了一个“盾牌保护”效应，外界因子等不易侵入和产生刺激，自然让皮肤可以静下来修复自己，降低应激反应和损伤。

• 合成生物学科学馆，开启通往未来的科技之门
  虽然在专业课之中已经对合成生物学有过系统了解，小本对于合成生物学科学馆仍然十分好奇：会有怎样的切入角度？如何让更多人的了解这门既前沿、又与大家息息相关的学科。
  

坐落于北京大兴生物医药基地的「合成生物科学馆」

科学馆一共分为五个展览单元，「追溯—地球的碳息」、「黎明—认知生物科技」、「新生—合成生物学」、「重塑—地球资源」和「未来已来」。


第一单元指出了人类文明进展中，迅速改变了自然界原有的碳循环，发展不可持续的新课亟待解决。第二单元详细介绍了以微生物技术为核心的三代生物科技的发展历程，使用了从酒、醋这类第一代生物科技成果，到味精这类第二代生物科技成果，以及以合成生物技术为代表性的第三代生物科技。




第三单元来到了主题：合成生物学，并精准概括了合成生物学“读、写、改”三大底层技术，它们所对应的是基因测序技术、基因合成技术、基因编辑技术。每个技术的行业奠基人，和合成生物学的关键进展，比如人工牛胰岛素、DNA双螺旋结构等道具栩栩如生，


第四单元的重点则是对地球资源的关注，合成生物学从一个个酵母菌作为细胞工厂，到最终落成合成生物绿色制造工厂，需要中试车间进行工艺优化、发酵验证和成果转化。现场还配置了霍格沃兹互动墙，触碰不同的菌种可对应衣、食、住、行、用和医疗，这些合成生物学所生产的物质在日常生活中的应用场景。最后的第五单元则是K5立体沉浸式空间，接入神秘空间，为大家带来未来畅想。在这里还可以领取在“外太空”的合影照片。

• 合成生物学：为了美好生活，更为了绿色地球
  

这次的探馆给我的最大感受是：合成生物学对大众生活的影响比我想象中的还要大。大家在享受科技为生活带来的便利时，往往忽略了背后的技术，以及这些技术的初衷：更少的碳排放，更加保护地球的生产方式。


华熙生物这样的生物科技企业，不仅是“国之重器”，改善了国民的生活品质，更通过技术革新了整个行业，哪怕是一些瓶瓶罐罐中看似不起眼的料体，背后都蕴藏着强大的生物科技。

继续前进

给大家讲点我的专业内容吧。
屠呦呦与青蒿素的故事相信很多人都听说过，在2015年，我国科学家屠呦呦因为青蒿素的发现，获得了诺贝尔生理学或医学奖。现在以青蒿素为基础的联合疗法已经成为疟疾的标准治疗方法，挽救了全球数以百万人的生命。
这个可能是大家都听到过的故事内容，但接下来我就给大家讲一点，大家没听过的青蒿素背后的故事。


上边图片里的植物叫做黄花蒿，黄花蒿地上的部分就是被中医称为青蒿的药材，在传统青蒿素的制备方法里，黄花蒿是青蒿素的唯一来源。
青蒿素的制备过程基本就是在这种植物中经过一系列的操作来提取青蒿素。这种依赖于传统种植业方式的生产模式生产出的青蒿素药剂，每剂价格在10美元左右。虽然听起来不是很高，但是疟疾流行的地区，也往往是经济条件不发达的地区，这个价格对于当地人来说仍然是很难承受的。
而在接下来的几年中，科学家采用基因工程改造酵母菌，用类似大桶的发酵罐发酵的方式，可以在工厂中大批量的生产出廉价的青蒿素。


最终青蒿素药剂的价格已经不到1美元。也正是这种低廉的价格，使得青蒿素被更为广泛的应用在疟疾的治疗领域，挽救更多的生命。
这项技术背后，实际上是生命科学领域的一个新的前沿分支，合成生物学的发展带来的巨变。
大家总在说21世纪是生命科学的世纪，但也很多人说生命科学是个天坑。实际上我们近代的生命科学领域发展的时间并没有大家想的那么长，近100年才是生命科学突飞猛进的时间，从“DNA 双螺旋”的发现催生分子生物学革命，“人类基因组计划”实施催生基因组学革命，到今天的主题，被称为“第三次生物技术革命”的合成生物学。


那么今天就来跟大家聊一聊合成生物学。
合成生物学的核心，就在于“合成”两个字。科学家用这些技术从合成生物分子，合成组织器官，甚至“合成生命”。
合成生物学的研究方法与传统的生物学有着非常大的区别。传统的生物学更多的是观察，从宏观到微观，更多的是在做观察理解，探究其背后的奥秘，是一种自上而下的过程。而合成生物学是在工程学理念的指导下，有目的的设计和合成标准化的元件，再由不同功能的元件来构造成基因线路，不同的基因线路集成成为系统，最后获得一种具备特定功能的人工生命体/系统。
这是不是听起来，很不生物？更像是物理？


确实是这样，我们把刚才描述的合成生物学过程，替换成物理电子元器件的设计过程就更容易理解：我们把生命中具备不同功能的基因设计成类似于电容，电阻，二极管一样的生物学零件，然后再把不同的零件按着我们设计组装成一个生物学电路，最后在把复杂的电路结合在一起，就变成了一个生物学集成电路系统，最后得到一个具备我们想要的特殊功能的生命体。
那这个特殊功能的生命体都能做什么呢？
我们最常用的合成生物学应用，就是构建微生物细胞工厂（MCFs）。


微生物细胞工厂，顾名思义，就是通过设计，改造一个微生物细胞，用这个细胞来生产出我们需要的物质。
MCFs，这是一项颠覆了传统生产方式的变革，可以用来替代以前只能用动物提取、植物提取、化学提取等生产方式获取到的物质，比如我们前边提到的青蒿素，还有我们经常用到的胰岛素，维生素C，以及许多工业领域使用的原材料，都可以通过一个个的细胞工厂生产出来。
这对于人类来说是意义重大的，相当于除了农业、生物医药、能源与新材料的生产方式以外，我们有了新的生产方式，同时对于全球的可持续发展也至关重要。依托于合成生物学，科学家们正在尝试解决人类的食品匮乏，医疗健康，能源紧缺和环境污染等各方面的问题。
而合成生物学的生产的另一个优势在于绿色环保与降本增效，合成生物学的生物技术的应用可以降低工业过程能耗15-80%，原料消耗35%-75%，减少空气污染50%-90%，水污染33%-80%。据世界自然基金会（WWF）预估，到2030年工业生物技术每年将可降低10 亿至 25 亿吨二氧化碳排放。
基于这些优势，合成生物学也深受各国政府的普遍重视。
我国合成生物学领域的起步其实是很早的，早在1965年9月17日，世界上第一个人工合成的蛋白质——牛胰岛素在上海岳阳路320号诞生，此时距离“胰岛素化学结构的解析”获诺贝尔奖仅仅过去了7年。
人工牛胰岛素的合成，被认为是继"两弹一星"之后我国的又一重大科研成果，标志着人类在认识生命、探索生命奥秘的征途中迈出了关键性的一步，促进了生命科学的发展，开辟了人工合成蛋白质的时代。
在这个成果之后，1968年随即启动了人工合成核酸工作。历经无数次试验，利用化学和酶促相结合的方法，于1981年11月在世界上首次人工合成了76个核苷酸的整分子酵母丙氨酸tRNA。在世界上首次成功地人工合成化学结构与天然分子完全相同，并具有生物活性的核酸大分子——tRNA，这在科学上特别是在生命起源研究上具有重大意义。标志着我们在这个领域进入了世界先进行列。
但可惜基于当时时代背景，我们在后续合成领域没有更多的领先世界的成果。在上世纪90年代到20世纪初，以英美两国为代表的国家在生物技术领域的研究有了突飞猛进的发展，为合成生物学发展奠定了基础。
美国对合成生物学的布局比较早，近年来更是连续发布了多份科技路线图，包括“半导体合成生物学”“工程生物学”“微生物组工程”“工程生物学与材料科学”等，这些路线图都更加关注跨学科的交叉融合，进一步明确了面向未来20年的发展目标和方向。在《2021美国创新与竞争法案》中，合成生物学位列关键竞争技术。
英国早在2012年就制定了合成生物学国家路线图，2016年又发布合成生物学战略计划。他们为此建立了涵盖6个研究中心、1个创新中心、1个制造中心和1个产业中心的国家综合性研究网络，成立了 150 多家合成生物学初创企业。
在2000年后，我国开始重点在合成生物学领域布局，2008年中国科学院就开始制定面向2050年的重大交叉前沿科技领域发展路线图——“生命起源、生物进化和人造生命”。
最近十年，我国合成生物学领域出了不少重要成果，比如以2018年，中国科学家首次人工创造出有生命活性的单染色体真核细胞，被誉为开启了合成生物学研究的新时代。


中国科学院院士赵国屏评价：这项成果是继上世纪60年代人工合成结晶牛胰岛素和tRNA之后，中国学者再一次利用合成科学策略，去回答生命科学领域一个重大的基础问题。这次实验可以帮助人们“用最简生命来理解复杂生命”，这不是对生命本质的挑战，而是为人类对生命本质的研究开辟了新方向，是真正的“敬畏生命”。
这也标志着，我国在合成生物学领域重新步入了世界前列。
目前，我国合成生物学领域的相关企业主要集中在北京、上海、浙江、江苏、广东、天津等地。截至目前，国内合成生物学领域的公司已多达数十家。可以划分为上、中、下游三个部分，分别代表研发型、转化型和产品型三个类别。
研发型公司主要以合成生物学研发平台为基础，进行前端基因设计、菌株改造和细胞工厂构建；转化型一般拥有较多的生物发酵经验，主要进行中试转化平台的转化；而生产性就是直接以销售和生产终端产品为主，属于直接面对消费者群体的公司。
当然，我国也有集上中下游三个层面为一身的综合性合成生物学公司，比如华熙生物。
估计大多数人都是从前几年化妆品的火爆概念——玻尿酸，听说的华熙生物。
玻尿酸又称为透明质酸，早在1934年，人类就发现玻尿酸的存在。但直到20世纪70年代，玻尿酸的获取途径还停留在从牛眼、鸡冠等动物组织中提取，产量非常低，成本高昂，仅限在眼科、骨科手术中应用。
一直到上世纪90年代，由中国科学家实现了通过微生物发酵的方式生产透明质酸，透明质酸才开始在我国逐步实现量产及普及。华熙生物从2000年开始在国内率先实现通过微生物发酵法规模化生产玻尿酸，大幅降低了成本。依托微生物发酵技术，从2007年开始，华熙生物就成为了全球最大的透明质酸的研发、生产和销售企业，产业化水平居世界首位。
在2011年，华熙生物的研发团队在在全球首次实现了“酶切法”。 “酶切法”可以精准控制玻尿酸分子量的大小，让不同分子量的玻尿酸更为精确地应用于更多领域，极大地拓展了玻尿酸的应用空间。
同时，华熙生物还利用合成生物技术，对高纯度麦角硫因、5-ALA、维生素C葡萄糖苷、红景天苷等物质已完成发酵工艺验证；多聚寡核苷酸和人乳寡糖均已实现突破性进展，处于国际领先研发水平；依托寡糖体外酶催化合成技术，建成了全球分子量覆盖广的人体三大多糖——透明质酸、硫酸软骨素、肝素寡糖库。


当然还有一点必须要提到的，就是今天我参观的合成生物科学馆，这也是全球首座合成生物科学馆。我因为工作的关系，每年都会带学生参加全球最顶级的合成生物学竞赛iGEM，对于合成生物学的科普和教育是非常关心的，而华熙生物建立的这个合成生物科学馆通过科普形式提升合成生物的广泛社会认知，普及合成生物科学常识，对于在我国推动合成生物学的全面发展也是非常有益的。


希望大家日后有机会，都可以来到这所合成生物科学馆，来听一听，学一学合成生物学的知识，毕竟作为生命科学的第三次革命，它在现在以及未来进步，都将改变到我们每一个人的生活。

卡卡

我们的生活中有许多触手可及的科技成果，都曾经是历史上被看做遥不可及的。
举例而言，肥皂的配方早在公元前2200年的美索不达米亚的泥板上就出现了，但直到20世纪，人们依然受困于肥皂清洁力受温度影响的特性：当污垢过多时，必须加上热水才能彻底清洁干净，热水可能破坏某些高级纺织品，但这一点办法没有。生活在这4000年间的人们无法想象，基于生物科技，现代精细化工会生产出添加生物酶的生物型洗衣液，利用酶的催化分解作用实现低温清洁，并减少清洁剂污水对环境的污染。如果我们能穿越回去问问古人，他们一定会说：“生物酶？遥不可及！”
科技带来的美好影响还不仅于此，我们现在轻易获取的许多护肤品，都通过一些非常前沿的生物科技，让我们能更轻松实现美好生活。

我们再看一个例子吧：透明质酸，或者说玻尿酸，可能是如今很多人都熟知的一个护肤成分。它作为一种高分子黏多糖，具有优秀的持水力，且高度温和亲肤，因此广泛运用于面膜、精华与各种霜膏，乃至头发的护理中。那么透明质酸是怎么生产出来的呢？

• 最早，透明质酸只能从鸡冠这样的动物组织中提取，2万只公鸡也只能提取1公斤透明质酸，可谓护肤品界的鱼翅。这样昂贵的材料，即便性能再优越，也显然不是普通老百姓能用得起的。
  
• 上世纪90年代，我国科研人员突破桎梏，通过微生物发酵技术，利用小小的菌种，在发酵罐中就可以生产出透明质酸了。现在华熙生物通过微生物发酵法，每升发酵液可提取16-17g透明质酸，让效率大大提升。
  
• 随后，华熙生物的科研人员又实现了新的技术突破，在合成生物技术赋能下，每升发酵液中可提取的透明质酸产量为73 g，产量是第二代微生物发酵技术的4-5倍，且生产成本又降低了3/4。
  

时至今日，我们普通消费者可以用合理的价格购买到含透明质酸的护肤品，这与微生物发酵技术的突破密不可分的。



随着透明质酸产业技术的不断发展升级，它还可以拓展出许多进阶技能，比如：将它作为其他护肤活性成分的载体。而其他活性成分，很可能也是通过生物科技获得的。

透明质酸+麦角硫因
麦角硫因最早在麦角菌中被提取发现，不仅自身可有效清除自由基，且协调促进SOD活性，添加在小分子透明质酸中，易于被皮肤吸收，是一个颇有潜力的护肤成分。
但由于麦角硫因的手性碳原子的存在，它难以被化学合成。华熙生物通过多重发酵技术，用天然猴头菇和松蕈的菌丝体进行发酵，高效合成高浓度、高纯度的L-麦角硫因(EGT)，产物天然带有β-葡聚糖、多肽、氨基酸、多糖等小分子活性物质，轻松组成对抗环境损伤的皮肤小卫队。

合成生物技术的问世，将为微生物发酵技术插上翅膀，大大有助于这类生物活性物质的生产。

作为全球知名的生物科技和生物材料企业的华熙生物，很重视合成生物技术的发展机会，在2018年就开始提前布局合成生物赛道，凭借二十余年的研发和产业转化经验，积极与清华大学、江南大学、北京化工大学、中国海洋大学、中科院等多家高校和科研院所深入展开了合成生物相关领域的战略合作或共建联合研发中心。并在天津建成了全球最大的中试转化平台。利用合成生物技术，华熙生物对高纯度麦角硫因、5-ALA、维生素C葡萄糖苷、红景天苷等物质已完成发酵工艺验证；多聚寡核苷酸、NMN和人乳寡糖均已实现突破性进展，处于国际领先研发水平；依托寡糖体外酶催化合成技术，建成了全球分子量覆盖广的人体三大多糖——透明质酸、硫酸软骨素、肝素寡糖库。
合成生物技术基于传统的生物科学、分子生物学，还整合了化学、物理、数学、信息学和工程学等多学科的知识和技术，以基因测序、基因合成与基因编辑为三大底层技术，对生命系统进行重新编程改造或从头设计合成，创建新的生命体系。
合成生物技术不仅满足了人类不断增长的物质原料的获取需求，还对环境的保护具有重要意义。前文所提及的透明质酸、麦角硫因等等，依托合成生物技术合成，利用微生物发酵平台生产，不仅更加高效，也更环保——它意味着更低的能源消耗，和更低的碳排放，还意味着我们向大自然索取什么原料时，不一定要通过种植、养殖、开采、提取、化学合成，也可以通过合成生物技术获得。就像我们不需要再大批量屠杀公鸡获得透明质酸一样，我们也不需要猎杀鲨鱼来获得角鲨烷，不一定需要大面积种植作物来获得某种特定的植物提取物，这就为减少耕地、保留自然环境初始面貌、保护生物多样性等，提供了更多的可能性。
如果我们延展出去，不局限于护肤品的生产，那么我们将看到的是，合成生物科技通过创建细胞工厂，合成万物，为绿色制造提供核心支撑。



来源[2]

当我们站在历史长河的角度去展望，我们还会想到，我们手边一支平平无奇的护肤品，小时候按部就班打的一针疫苗，生病时顺理成章吃的一剂抗生素……都曾经是人类文明史上了不起的进步，是古人以为的“遥不可及”。
而科技的发展，从对自然资源的利用，到高效利用，再到保护和重新创造，我们现在以为遥不可及的东西，也许又在未来变得触手可及。这背后是一代代科研人员的心血，也是人类从征服环境，到尝试与环境友好相处的历程，是科技的进步，也是人类的成长。这，或许就是科学最美的地方。
参考文献：

• 姜蔚宇, 陈荣忠. 四氢嘧啶类物质的生物合成与转运途径及其生物学功能[J]. 生命的化学, 2007, 27(4):323-326.
  
• 华熙生物首席科学家郭学平：发酵力量正成为化妆品原料可持续发展新“引擎”|华熙生物_新浪财经_新浪网 (sina.com.cn)
  

华得森生物

黄酒、酱油、醋，这些调味料是不是不起眼？腐乳、臭鳜鱼、螺蛳粉，这些“美味”是不是上不了台面？它们看起来low，背后却是人类利用微生物“细胞工厂”产生各种风味物质。
这一系列技术由来已久，从酿酒，到生产青霉素，再到生产胰岛素/抗体药，每一次技术革新都能带来划时代的变化。
现在我们已经可以编辑基因，对微生物细胞进行重新编程或从头设计，把它们做成更高效的“细胞工厂”，生产更有价值的生物活性物，这就是合成生物学。
下面我们具体来讲：
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1.从第一代发酵技术，到合成生物学赋能的第三代生物技术，三代生物科技的变革史：
酒、青霉素、胰岛素，这三者都是利用“细胞工厂”产生的物质，但它们的生产工艺有本质区别。
它们分别使用了多微生物自然发酵（酒）、单一微生物定向发酵（青霉素），和利用合成生物技术设计改造微生物进行定向发酵（胰岛素）。
首先是人类利用多种天然微生物酿酒：


酿酒一般包括两步，第一步将大米、小麦的淀粉分解成糖类，这个叫作糖化；第二步将葡萄糖通过糖酵解和脱羧产生乙醇，叫作酒化。
两步用不同的微生物，第一步用到黑曲霉、米曲霉这些真菌；第二步用了酿酒酵母，两步合到一起做成酒曲，把粮食变成酒。
多种微生物组合、粮食原料本身品质的差异，给酒带来独特风味，但也带来了问题：酒的品质无法保证。
比如82年的拉菲卖3万，而83年的就只要6千。品控问题放在酒上还好，喝不死人，放在青霉素、胰岛素上就够呛了。
所以产生单一化合物，势必要控制发酵原料的质量，并且从多种微生物组合变成单一微生物，尽可能减少变量。
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人类利用单一微生物生产青霉素：


1928年，弗莱明从青霉中找到一种可以杀死葡萄球菌的物质——青霉素，对整个健康领域是一次极大革新。很多细菌感染导致的疾病，像霍乱、肺炎都是不治之症。
青霉素的出现拯救了很多人的生命。
除了青霉素本身很有意思外，青霉素的生产也很有特点。化学合成青霉素并不容易，所以它是通过青霉发酵生产的[1]。但生产青霉素不是生产酒，你肯定不希望青霉素拥有多种口味。82年的青霉素卖3万，83年的青霉素卖6千，那就太可怕了。
所以生产青霉素时，会使用单一且稳定的菌株，使批次间的青霉素质量差异变得更小。
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人类改造“细胞工厂”，插入基因，产生胰岛素：
青霉生产青霉素，还是自己生产自己本身有的东西。但有时候，人会希望利用“细胞工厂”产生它本身没有的东西。比如说：胰岛素。
很早之前，人们就发现胰腺提取物可以帮助糖尿病患者降糖。礼来公司（Eli Lilly）曾经从动物胰腺中提取胰岛素，虽然药效可以稳定到25%，批次间差异可以控在10%以内，但产量低得惊人[2]。
1965年，中国科学家通过化学合成的方式在世界上第一次合成了结晶牛胰岛素，但这种合成方式成本极高，根本不能投入工业化生产。


直到1979年，Genentech公司在大肠杆菌中表达胰岛素A/B链蛋白，做出了第一个重组人源胰岛素[3]。随后，Genetech和礼来合作，制造了第一个人胰岛素HumulinR（优泌林）。
现在看来，重组人源胰岛素这个工作相当容易，简单来说就是把人胰岛素的A/B链蛋白的编码DNA分别装到到大肠杆菌里，诱导产生蛋白，再通过一个化学反应产生A-B链中间的二硫键，人胰岛素就完成了[4]。
但如果放到当时，是划时代的技术。人类第一次制造出了当时极其贵价的人胰岛素，帮助了无数人。
这种操作基因，改造“细胞工厂”，产生高价值化合物的技术算是合成生物学的雏形。
当然，现在的合成生物学比这个更高级。
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2.现代合成生物学究竟在做啥？
上面的人胰岛素，只能说是合成生物学的早期应用。
随着DNA测序技术、DNA合成技术、基因编辑技术的不断完善，人类开始像搭积木一样搭配DNA元件，可以快速改造“细胞工厂”，各种各样的调控元件也越来越多。
比如说光控表达的启动子、温度敏感的启动子、化学诱导表达的启动子。你可以随时随地改变一个化合物的表达量、表达纯度[5]。
所有一切只为了一个目的：让“细胞工厂”更可控、更高效。



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3.现代合成生物学让微生物“可控”之后，究竟用来生产什么东西？
我们举些国内外合成生物学大厂的例子，看看大家喜欢哪些高价值的合成生物学产品。
首先是2003年成立的合成生物学老牌大厂Amyris，最富盛名的是他们通过酵母/甘蔗合成角鲨烷（护肤原料）。另外，Amyris还生产青蒿酸（青蒿素前体）、香精、甜味剂等等。
另外一家好玩的公司ImpossibleFood，主打产品是人造肉，就是素肉。
国内比较有名的合成生物学企业Bluepha蓝晶生物，代表性产品是PHA（聚羟基脂肪酸酯，一种由微生物产生的塑料）。
除此以外，国内也有做高价值生物活性物质的公司，比如老牌生物科技大厂华熙生物，之前就通过第二代生物技术定向发酵法生产很多生物活性物，如透明质酸、麦角硫因、依克多因、GABA氨基丁酸等产品，目前正在利用其打造的合成生物学技术平台生产更多生物活性物，如麦角硫因、胶原蛋白，红景天苷等。
总体来说，现代合成生物学做什么很重要，目前都在选择高价值、低碳、对大众有普世作用的生物活性物质作为生产目标。
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那现代合成生物学怎么生产一个高价值的生物活性物质呢？
我们以麦角硫因为例，看看现在的公司怎么运用合成生物学。
4.现代合成生物学怎么提高物质产量？
麦角硫因是个人体不能合成的物质，主要用来对抗自由基。平时可以通过吃平菇、金针菇、杏鲍菇补充麦角硫因。但菌类中麦角硫因毕竟有限，你吃金针菇，就算吃到堵塞马桶，都吸收不了太多麦角硫因。
麦角硫因这种自然界不易获得的高价值生物活性物，就很容易成为合成生物学的目标。
首先，要偷师麦角硫因的天然合成途径。


比如在细菌分枝杆菌中有一串基因EgtABCDE，五个连在一起，通过5个步骤可以把组氨酸、半胱氨酸、谷氨酸变成麦角硫因。如果把这串基因扔进大肠杆菌，也可以让大肠杆菌产生麦角硫因[6]。
这里涉及到基因操作，找到外来基因，把外来基因导入到“细胞工厂”大肠杆菌里，产生目标化合物——麦角硫因。
但这样还远远不够，因为麦角硫因产量太低。
为了提高麦角硫因产量，又找了其他麦角硫因合成途径。比如在真菌粗糙脉孢菌中，麦角硫因的合成线路就要简单很多，用到NcEgt1/2两个基因，就可以产生麦角硫因[7] [8]。
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插入、敲除基因，可以使麦角硫因的合成产量进一步提高。


比如在大肠杆菌中，移植进两条麦角硫因合成通路，除了加入基因EgtABCDE外，再加一个粟酒裂殖酵母的Egt1，双通路可以使麦角硫因合成增加到710 mg/L[9]。
比如在大肠杆菌中，敲除大肠杆菌中甲硫氨酸合成途径的反向转录调控因子MetJ，可以使麦角硫因增加到1.3 g/L[10]。
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最后，成熟的工艺可以进一步提高麦角硫因的产量。


比如国内华熙生物用猴头菇生产麦角硫因，通过调整培养基葡萄糖量、牛肉膏量、辅酶烟酸含量，最终使发酵液中的麦角硫因从50 mg/L提高到400 mg/L[11]。
这些经验也可以用在合成生物学生产麦角硫因的工艺上。
另外，华熙生物在北京大兴建设了华熙生物合成生物技术国际创新产业基地，以及合成生物科学馆，目前华熙生物在合成生物学的布局已经开始初见规模。它算是目前国内为数不多战略布局合成生物学的大厂。
大厂布局新领域，优势很明显。
华熙生物在微生物发酵工艺上已经做了20多年，发酵技术水平较高，且很有发酵经验；同时手握透明质酸、麦角硫因、依克多因、GABA等多个自主专利的原料，有成熟的产业化经验和产业转化平台。应用合成生物学，可以进一步压缩生物活性物质的生产成本，让市场卷起来。
相信未来也会有更多公司使用合成生物学，生产出更纯净、更高效、价格更低廉的产品。
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总结：
合成生物学，简单理解，就是通过改造基因信息对“细胞工厂”进行重新编程和不断迭代，高效可控地生产各种物质。
生活中一些活性物质、香料、甜味剂、可降解塑料已经用到合成生物学。
用更低廉的价格，生产出更高价值的产品。

长长的路

每天晚上，我都会照例在床头拿出我的维生素C小药瓶，倒出两三粒服下，作为一天的维生素C主要摄入来源。
对，就是一个瓶子，它甚至都不是什么昂贵的保健品，用医保卡的话，一瓶大概也就几块钱左右，看上去毫无技术含量。
但不要小看这小小的维生素C药片，在哥伦布的时代，海员往往因为维生素C摄入不足而得坏血病，死亡率极高，它的“保命”作用不言而喻。
到了1930年左右，研究维生素C的科研人员还获得了诺贝尔奖，虽然那时候维生素C的结构已经明确，不过合成和工业化生产依然存在很大的问题，在中国落后的工业条件下更是如此。


事情的转机发生在1970年左右。
我国的科学家首先想到了从微生物入手去发酵获得维生素C，开发的两步法工艺让我国一跃成为世界上生产维C最大的国家，占国际上产量的85%以上，一下摆脱了维C要进口的局面，还可以出口到其他很多国家。



两步发酵法合成维生素C的工艺路线


这里面的微生物发酵，和我们今天的主题——合成生物学有着密切的关系。

别看这只是小小的药片，也不要小看维C这么简单的分子式，想操纵这些微生物为人类干活，并且还得有足够的效率，成本还要低廉，确实是一件非常困难的事情。


而到了如今，合成生物学的应用范围更加广泛，我们日常生活的衣食住行都可能通过合成生物学技术来生产获得，比如人造肉、疫苗、清洁能源等等，甚至利用合成生物学技术还可以把敦煌壁画的图像存入DNA中，可延长保存时间至几万年，所以有人把它称为“第三次生物技术革命”。
也怪不得在国家的《“十四五”生物经济发展规划》中，也多次提到了合成生物学技术。


那么，什么是合成生物学，为什么它对于我们每个人的未来都很重要呢？

如果说得简单一点，目前合成生物学最大的突破，就是可以去操纵细胞（目前主要是微生物），读取、复制、改变细胞基因信息，让它们为人类服务，去合成一些我们需要的生物活性物质的过程。它比传统的动植物提取、化学合成要节省能源，也更加可持续。
这个过程，就是把微生物作为一个小小的工厂，然后在里面进行装修改造，可以把它变成葡萄糖工厂，也可以把它变成氨基酸工厂，总之我们想要什么，就可以改造成什么，而微生物有超强超快的繁殖能力，我们就能几乎无限地从其中获得所需要的“宝藏”啦！


说起简单，不过真正要实现这些过程还是非常困难的。
作为一个学了多年生物的人来说，在实验室让微生物稳定产生某种成分已经不容易，更别说把它放大到几吨、几十吨的规模，尤其还得按照我们设定的路线去走。


对于当年的维生素C来说，操纵微生物的程度还比较低，只是利用菌种自身的特性，控制发酵条件去产生维生素C的前体。
而如今的合成生物学，是创新地通过改写基因信息，对微生物细胞进行重新编程，再让它们生产一些全新的物质出来，必须要对这些物质从前到后的合成路径门儿清才行。


从合成生物学中得益的，可不止是制造和医药行业，我们的化妆品行业中许多活性物质，如今都可以通过合成生物学做出来，而且纯度更高，功效更好，价格还更实惠。


而从2018年开始就布局合成生物学的华熙生物，在这方面走在国内很多企业的前头。
我们以前只知道它们家的透明质酸很厉害，但实际上华熙生物是一家以合成生物技术为驱动的生物科技和生物材料公司，如果没有一点高科技，只会苦干，肯定无法打败全球那么多竞争对手。
这里面的最大的竞争能力，就是合成生物学。


比如最早的时候，透明质酸只能通过从动物组织（如鸡冠）上提取，因原料获取难度较高、提取率非常低、价格昂贵。
后来发现了通过微生物发酵生产透明质酸的方法，通过培养特定的微生物来获得透明质酸，产率得到大幅度提升，也使得透明质酸实现了规模化生产。


华熙生物当年在这方面花费了巨大的人力物力，经过多年持续不断的研究，获得了远超同行的产业化水平，而且还通过酶切技术，自由控制透明质酸的分子量，我们现在说的小分子透明质酸、超小分子透明质酸等等，基本都来自于华熙生物。
另外，像我们熟悉的依克多因、麦角硫因等等，也是通过华熙生物的微生物发酵平台生产出来的，在许多化妆品中应用非常广泛。



N-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸组成的重复HA双糖单元分子结构

但是通过传统微生物定向发酵获得的透明质酸产率还是有极限的。
所以后来合成生物学技术兴起之后，科学家们可以更高效地对微生物的基因进行编辑、改写、插入一些新的片段，这些新的基因进入之后，就像给微生物打了鸡血，合成的速度继续加快。


华熙生物目前也已经用了合成生物学的手段来改造这些微生物。
原本通过微生物发酵法(第二代微生物发酵技术）每升发酵液可以提取16-17g 透明质酸，通过合成生物技术(第三代微生物发酵技术)，每升发酵液可提取73g透明质酸，生产成本可降低 3/4，更加节省能源也更环保。
如果继续改造，我们甚至可以控制合成出来的透明质酸的分子量，可以定向获取不同分子量的透明质酸，直接省掉了后续酶切的过程。



HA 在微生物中合成的代谢通路

当然了，华熙生物绝对不只通过合成生物技术来生产透明质酸这一种物质，目前华熙生物已经通过合成生物技术来生产胶原蛋白、5-ALA、NMN、人乳寡糖、硫酸软骨素、肝素等常见药物和化妆品的原料，未来这些原料物质会慢慢应用到更多产品中，改变大家的生活。
去年，华熙生物还成立了山东省生物活性物合成生物学重点实验室和北京合成生物学国际创新产业基地，也获得了多个国家的重点项目扶持，在国内企业中绝对是首屈一指的。
从华熙生物2022年的半年报来看，很多正在进行的项目都有合成生物学的影子。


为了普及合成生物学的科学知识，华熙生物在北京还建了全球首座合成生物科学馆，占地1000平方米的场馆里面通过各种方式展现了合成生物学的发展、前景及未来，身在北京的同学还真可以去参观一下。


<hr/>总之，合成生物学的兴起，造福的应该是我们每一个普通人，利用微生物和细胞合成的生物活性物质原料，最终赋能于我们生活中的食品、药品、保健品、化妆品等等，让我们的生活更加健康和便捷。
与此同时，应对未来能源短缺、碳排、污染严峻等问题，合成生物学也是绿色制造、实现双碳目标的重要技术支撑。
好比我每天吃的维C药和每天用的护肤品一样，没想到里面也有高科技，虽然我们有时候会忽略，可这也说明了这些技术的高速发展和超强的产业化能力，它们在无声无息之间就来到了我们的身边，这肯定是一件好事啊~！