文献速递 | “乳酸化调控线粒体转运并说明机制研究"登顶Cell Metab

医学研究

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]泛素化、乙酰化、磷酸化等，早已为大家所熟悉。但今年，乳酸化修饰的热度迅速飙升，宛如一匹黑马，频繁地出现在Nature、Cell等顶刊上。今天我们聊聊乳酸化修饰。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]一篇乳酸化修饰相关的文章登上了Cell Metab，该研究集细胞生物学、分子生物学、神经科学、代谢组学和临床研究等多个学科的研究方法于一身。揭示了星形胶质细胞中低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）减少乳酸产生和抑制ADP-核糖化因子1（ARF1）的乳酸化，促进健康线粒体从星形胶质细胞向神经元的转移，从而减轻缺血性脑卒中的损伤。亮点在于，作者提出了乳酸不仅是能量代谢的副产品，而且作为一种信号分子，通过乳酸化修饰影响ARF1的功能，进而调控线粒体的释放和转移。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]一、研究背景

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]急性缺血性脑卒中，是全球导至死亡和长期残疾的主要原因之一。脑卒中发生时，脑部血流中断导至氧气和能量基质供应不足，进而引发线粒体功能障碍和细胞生物能量应激。随着高血压、肥胖、糖尿病等风险因素的流行率增加以及人口老龄化，脑卒中的负担持续上升。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）是一种多功能跨膜受体，与多种细胞功能如细胞存活、分化和增殖相关，并在神经退行性疾病的发病机制中起作用。尽管LRP1在调节神经退行性疾病中的作用已被广泛研究，但其在脑卒中中的作用尚不明确。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]因此，该研究深入探讨了星形胶质细胞中的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）在脑缺血性卒中中的作用。星形胶质细胞的LRP1通过减少乳酸产生和抑制ADP-核糖化因子1（ARF1）的乳酸化，促进健康线粒体向受损神经元的转移，从而缓解缺血再灌注（I/R）损伤。脑脊液中乳酸水平在中风患者中升高，并与星形胶质细胞线粒体数量呈负相关。这些发现揭示了LRP1在脑缺血性卒中中的保护作用，为开发新的治疗策略提供了潜在靶点。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]二、研究思路三、研究结果

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]1. 星形胶质细胞LRP1促进星形胶质细胞向神经元的线粒体转移     

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]2. 沉默Lrp1促进星形胶质细胞糖酵解和乳酸代谢

      3. 乳酸抑制星形胶质细胞功能性线粒体的释放  
      4. ARF1 K73乳糖化介导LRP1诱导的线粒体释放

      5. LRP1调控的星形胶质细胞线粒体转移减轻脑缺血再灌注损伤   
      6.星形胶质细胞ARF1-K73乳化减少线粒体转移，加重脑I/R损伤
       四、文章小结

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]细胞间线粒体转移的新机制：揭示了星形胶质细胞中的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）通过减少乳酸产生和抑制ADP-核糖化因子1（ARF1）的乳酸化，促进了健康线粒体从星形胶质细胞向神经元的转移。这种机制为缺血性脑卒中提供了潜在的神经保护作用。   

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]LRP1在神经保护中的新角色：LRP1通常与多种细胞功能相关，但本文阐明了它在维持大脑稳态和缺血性脑卒中中的特定作用。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]乳酸作为信号分子的新功能：乳酸通常被视为代谢的副产品，但本文展示了乳酸在调节星形胶质细胞与神经元间线粒体转移中的信号功能，为乳酸在脑功能和疾病中的新角色提供了证据。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]ARF1乳酸化在细胞间通讯中的作用：发现ARF1的乳酸化状态影响线粒体的释放，这一发现为细胞内信号传导和细胞间通讯提供了新的分子靶点。