干货分享 | 一文搞清楚铁死亡/自噬/凋亡/焦亡/坏死性凋亡有哪些不同点

医学研究

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]细胞有许多“花样”死亡方式，比如大家常见的细胞凋亡、焦亡、铁死亡等等。

不同细胞死亡方式的时间线

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]（DOI: 10.1038/s12276-023-01078-x）

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]不同的细胞死亡方式有其特异的生化特征，形态特征及调控路径等。一起来了解......

01细胞凋亡

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]细胞凋亡（Apoptosis），又称细胞自杀，是细胞在基因控制下主动死亡的过程，这种细胞死亡方式有助于从组织中移除不必要或有害的细胞，而不触发炎症反应。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]细胞凋亡的特点：

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]◆ 细胞收缩：细胞体积缩小，细胞膜变得更加紧密。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]◆ 核凝集和碎裂：细胞核物质凝聚，并最终分裂成较小的片段。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]◆ 细胞膜改变：细胞膜的组成发生变化，特别是膜磷脂的外翻，使得细胞被免疫细胞识别并清除。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]◆ 细胞碎片形成：细胞被切割成多个包含细胞器和细胞核碎片的小体，这些小体被称为细胞碎片或凋亡小体。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]细胞凋亡分为外源性凋亡和内源性凋亡。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]外源性凋亡就是，当它细胞接受到外界通知它死亡的信号的时候，它通过一系列复杂的级联反应，自己将自己破坏，导至死亡。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]内源性凋亡就是它感应到自身内部出现了一些问题的时候（比如DNA遭到破坏），也可能触发它启动它的自杀程序，导至它的死亡。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]外源性通路（Extrinsic pathway）通常由细胞表面的死亡受体与相关配体（如TNF-α、FasL、TRAIL）引发结合引发，进而诱导受体激活，导至死亡诱导信号复合物（DISC）的形成。该复合体的成员包括衔接蛋白FADD和TRADD，它们招募和激活caspase-8/caspase-10，然后可以激活下游效应器caspase（caspase-3、caspase-7）。激活后的caspase可直接降解细胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]内源性通路（Intrinsic pathway）主要通过线粒体受损和氧化应激反应触发。这个过程受到Bcl-2家族中蛋白质活性之间平衡的严格调节。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]当具有BH3结构域（如BAD、BID和BIM）的促凋亡家族成员在细胞应激期间通过表达变化或通过翻译后修饰被激活时，促凋亡蛋白BAX和BAK诱导线粒体外膜通透性(MOMP)增加，导至细胞色素C释放到细胞质中。然后游离细胞色素C与Apaf-1形成称为凋亡小体的复合物，激活caspase-9，进而激活caspase-3等执行酶，引发细胞死亡。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]内在和外在途径最终都依赖于半胱天冬酶家族特定成员的蛋白酶活性。02

坏死性凋亡坏死性凋亡（Necroptosis）是类似于细胞坏死的一种程序性细胞死亡形式，当细胞在炎症、氧化或缺血应激后未能正常发生细胞凋亡时，细胞坏死性凋亡就会作为凋亡的“替补”方式被采用。不同于凋亡，坏死性凋亡不依赖于caspase活性，但需要RIPK3调控的MLKL磷酸化。这种磷酸化事件使MLKL在质膜上产生孔复合体，从而导至DAMP的分泌、细胞肿胀和膜破裂。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]大多数关于坏死性凋亡分子机制的研究涉及肿瘤坏死因子（TNF）信号通路。通常，TNF通过NF-κB信号传导激活促炎基因来诱导炎症反应。

03细胞焦亡

细胞焦亡（Pyroptosis）又称细胞炎性坏死，是由炎症小体引发的一种细胞程序性死亡，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导至细胞内容物释放进而引起强烈的炎症反应。

在存在病原体相关的分子模式（PAMP）或细胞衍生的损伤相关的分子模式（DAMP）的情况下，细菌、病毒、真菌和原生动物的细胞内感染会激活焦亡。

发生焦亡的细胞显示细胞肿胀、膜起泡、DNA断裂和最终细胞裂解等特征。但是，细胞核通常保持完整，这与凋亡和坏死性凋亡中观察到的细胞核破坏现象不同。

在经典途径中，PAMPs和DAMPs接受细胞内信号分子刺激并与pro-caspase-1和ASC组装形成炎症小体和活性caspase-1。Cleaved-caspase-1裂解GSDMD和pro-IL-1β/18。N-GSDMD通过形成非选择性孔来穿透细胞膜，进一步导至水流入、裂解和死亡。此外，IL-1β和IL-18是从N-GSDMD形成的孔中分泌出来的。

04铁死亡

铁死亡（Ferroptosis）是于2012年首次提出的一种由铁依赖的氧化损伤引起的非调节性细胞死亡方式，其特征在于线粒体变小、线粒体嵴减少、线粒体膜密度增加和线粒体膜破裂增加。

铁死亡是由磷脂过氧化作用引起的，这一过程依赖于代谢产物活性氧(ROS)、含有多不饱和脂肪酸链(PUFA-PL)的磷脂和过渡金属铁，细胞内和细胞间信号和环境压力可通过调节细胞代谢和ROS水平影响铁死亡。05

细胞自噬

自噬（Autophagy）是是指细胞利用溶酶体降解，选择性地清除自身受损、衰老或过剩的生物大分子和细胞器，释放出游离小分子供细胞回收利用的正常动态生命过程。
细胞自噬的过程主要包括隔离膜(Phagophore)的形成、扩展、自噬体(Autophagosome)的形成、自噬体与溶酶体融合后形成自噬溶酶体(Autophagolysosome)，自噬溶酶体形成后，内含物被溶酶体中的水解酶消化。

自噬发生在四个阶段：诱导、成核、延伸、融合，每个步骤都有调节点。◆ 自噬诱导阶段（Induction）：主要通过ATG1/ULK1复合体介导，以及mTORC1的参与。

[color=rgba(0, 0, 0, 0.9)]◆ 前体成核阶段（Nucleation）：主要由Vps34-Beclin1复合体介导，参与吞噬泡成核；还可召集ATG12-ATG5-ATG16复合物及LC3，促进吞噬泡膜的延伸。

◆ 延伸阶段（Elongation）：自噬前体形成之后，吞噬泡膜会继续延伸，直至完全包裹内容物。自噬体的延伸主要依赖于两个类泛素化的系统：a）ATG12的结合过程；b）LC3 的修饰过程。◆ 自噬体成熟阶段：随着自噬体的扩张和封闭，自噬体经历成熟过程，包括清除在自噬体外膜上的ATGs蛋白，招募负责溶酶体传递的蛋白和介导与溶酶体融合的蛋白。◆ 自噬体与溶酶体融合阶段（Fusion）：自噬体与溶酶体融合形成自溶酶体，自噬溶酶体通过水解酶降解其内容物，并将剩余物质输出到细胞质中以供再利用。0