国自然热点 ｜ 《Cell》发布巨噬细胞在肿瘤生态系统的重要性

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巨噬细胞具有多种与它们的适应性相关的特征，这种特征对于响应广泛的危险信号并在所有器官中维持组织稳态至关重要。

在肿瘤微环境（TME）中，它们的表型多样性使它们能够与多种细胞类型相互作用，包括但不限于肿瘤细胞、T细胞、内皮细胞和成纤维细胞，最终通过促进免疫逃避和肿瘤进展来促进恶性肿瘤。

巨噬细胞的多方面促进癌症的功能以及它们在TME中的丰富性使它们成为有吸引力的治疗靶点，尤其是考虑到它们的遗传稳定性，可以防止获得性药物抗性。

然而，近年来，由于它们巨大的多样性和适应性，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）代表癌症的重要性观点受到了挑战。

因此，TAMs 和肿瘤细胞之间的互作关系在设计有效靶向细胞的治疗途径时构成了主要挑战。

数十年的研究已经将TAMs置于共同发展的癌症生态系统界面，它们与肿瘤细胞之间的互作，促进了炎症、肿瘤生长、新生血管化和侵袭。

由于它们的表型可塑性，肿瘤和TAM种群根据多种环境因素（如全身线索、受影响的器官部位或局部营养可用性）长期适应。尽管深入的研究已经集中在每个群体单独的变化上，但为了更好地理解肿瘤发展过程中的相互依赖性，仍需要进一步的见解。

此外，这些相互作用如何以组织和时间依赖的方式驱动不同癌症生态系统的发展，或参与治疗抵抗，仍然是需要探索的。

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2023年4月，来自荷兰癌症研究所肿瘤生物学和免疫学部的Leila Akkari在Cell发表了题为“Macrophages at the interface of the co-evolving cancer ecosystem”的文章。

文章回顾了肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤生态系统中的重要作用，以及它们如何通过不同的途径影响肿瘤的发展。文章还讨论了如何利用TAM的功能特性来开发新的治疗方法，以克服TAM对肿瘤的支持作用，并提高肿瘤治疗的有效性。

巨噬细胞在癌症中的稳态功能

在癌症中，巨噬细胞的稳态功能被肿瘤细胞所利用，以促进肿瘤的生长和扩散。具体而言，巨噬细胞在以下几个方面发挥着重要作用：

程序性细胞去除：巨噬细胞通过吞噬作用清除凋亡细胞和细胞碎片，这是维持组织稳态的关键过程。然而，在肿瘤中，由于肿瘤细胞逃避吞噬作用，TAMs（肿瘤相关巨噬细胞）摄取了肿瘤微环境中积累的细胞碎片，为肿瘤创造了一个有利于其生长的环境。

炎症放大：巨噬细胞上的模式识别受体能够检测到损伤相关分子模式和病原体相关分子模式，从而放大炎症反应。这有助于启动免疫原性肿瘤细胞死亡，在癌症发展的早期阶段发挥作用。然而，持续的炎症反应也可能促进肿瘤的发展。

组织重塑和修复：巨噬细胞在肿瘤缺氧区域促进血管生成，帮助恢复氧气水平。此外，它们还通过促进上皮-间质转化（EMT）来介导损伤上皮组织的闭合。这些功能在肿瘤中促进了癌症生态系统的维持和恶性发展。

影响癌症中巨噬细胞表型异质性的因素

这些因素包括内在决定因素（如性别、遗传和发育）和系统性因素（如饮食、锻炼和肿瘤细胞分泌的因子）。内在决定因素为巨噬细胞响应外部信号提供框架，而系统性因素通过调节巨噬细胞的代谢和极化状态影响其功能。这些因素共同作用，塑造了巨噬细胞在肿瘤微环境中的多样性，从而影响了癌症的进展和治疗反应。

具体来说，肿瘤起源于特定器官的细胞，每个器官都有其独特的细胞类型、代谢组织和血液循环，这些因素可以影响巨噬细胞的表型。

此外，肿瘤是由多种不同特征的亚群组成的异质性群体，包括低氧、血管周、坏死、前沿、干细胞和预转移亚群，这些亚群以独特的方式影响巨噬细胞的功能。

肿瘤生态系统包括调节TAM极化的复杂细胞间相互作用和分子介质的网络。巨噬细胞与其他免疫细胞和基质细胞之间的相互作用可以改变其表型。例如，与肿瘤细胞的相互作用可以诱导巨噬细胞产生促肿瘤表型。

近年来，通过表观遗传重编程（例如，DNA甲基化、组蛋白修饰和microRNA）调节巨噬细胞的塑性和功能已被视为调控转录组、蛋白质组和代谢过程的上游控制节点，调节巨噬细胞快速调整其细胞程序的能力。

因此，深入表征塑造TAM分化的介质将极大地提高我们对它们在癌症中的可塑性的基本理解，这是理性设计新型巨噬细胞靶向干预措施的中心要求。

巨噬细胞介导的肿瘤景观中的共同演化

由于癌症的高遗传不稳定性，产生了许多具有独特特征的亚克隆。这些亚克隆在环境中有限的营养物质和代谢物的驱动下，通过连续的选择压力，倾向于选择那些有利于生存和增殖的亚克隆。

近年来，肿瘤细胞的选择越来越受到与肿瘤微环境中非恶性细胞（特别是巨噬细胞）相互作用的影响。这种相互作用对肿瘤细胞的发展具有重要意义，因为肿瘤细胞的适应性与其调整以适应局部TME限制的能力密切相关。因此，肿瘤细胞持续响应其局部生态系统，从而推动其环境的变化。

在这个共发展过程中，巨噬细胞扮演着关键角色。它们参与协调TME中的各种生态位分支，包括缺氧、微血管和免疫抑制生态位。

巨噬细胞的灵活性使它们能够与TME中的多种成分进行多种拮抗性和互利性相互作用。无论它们是抗肿瘤还是促肿瘤，TAMs对肿瘤施加的相应负面和正面选择压力都极大地影响了“最适合”的克隆的发展。

在肿瘤景观中，免疫诱导的捕食者-被捕食者相互作用是肿瘤发展的关键。为了克服免疫捕食，癌症细胞与免疫系统招募的“捕食者”（包括巨噬细胞、NK细胞和T细胞）进行了一场持续的军备竞赛，驱动了使肿瘤逃避免疫捕食的特性。TAMs在这场癌症与免疫系统的发展军备竞赛中扮演着中心角色，因为它们既可以支持成功的肿瘤消除，也可以阻碍免疫捕食。

除了直接吞噬作用，TAMs还通过分泌可溶性因子，如一氧化氮（NO）、活性氧（ROS）和肿瘤坏死因子α（TNF-a），来消除恶性细胞，从而触发巨噬细胞介导的肿瘤细胞死亡。TAMs也通过调节T细胞招募和激活来驱动免疫原性压力。

此外，免疫抑制的TAM与癌症相关的成纤维细胞（CAFs）之间也存在类似的相互作用，从而抑制免疫捕食。在某些癌症类型中，尽管存在具有高肿瘤突变负荷（TMB）的肿瘤细胞，但新抗原负荷与CD8+ T细胞浸润之间没有相关性，提示了一种环境，这种环境通过积极排除CD8+ T细胞来支持TMB高癌症细胞的生长。

在肿瘤生态系统中，肿瘤细胞和浸润免疫细胞都依赖于大量能量，因此导至对有限营养物质的竞争。肿瘤细胞和TAM之间的代谢互作不仅涉及竞争，还包括合作，从而在癌症生态系统中引入了代谢驱动的负向选择压力，推动癌症发展。TAM支持营养供应的另一方式是刺激血管新生，以应对缺氧区域信号的响应。

巨噬细胞在肿瘤发展、转移和治疗抵抗中的关键作用

肿瘤的发展不仅由自然选择推动，还受到侵袭、转移和治疗选择压力等重大事件的影响。尽管对这些过程的理解取得了显著进展，但转移扩散和治疗抵抗仍然是导至癌症患者死亡的主要事件。TAMs在促进转移和抵抗标准治疗以及靶向治疗方面发挥着关键作用，表明它们在恶性特征发展过程中发挥着至关重要的作用。

在转移过程中，TAMs通过分泌可溶性因子和产生蛋白水解酶等方式，间接促进了肿瘤细胞的转移。它们还可以通过化学趋向性引导肿瘤细胞向新形成的血管迁移，并在肿瘤细胞进入血液循环后，通过与肿瘤细胞之间的直接相互作用，激活促进转移的程序。TAMs在转移器官中的特异性再教育，有助于建立预转移微环境，从而促进肿瘤细胞的成功定植。

在癌症治疗中，TAMs通过调节肿瘤细胞的适应性和治疗抵抗，影响癌症的进展。例如，在胶质母细胞瘤中，TAMs支持肿瘤细胞获得间质转录程序，形成一个支持治疗抵抗的反馈循环。TAMs还可以通过与肿瘤微环境中的其他细胞成分相互作用，如免疫检查点抑制剂治疗中的CD8+ T细胞，从而促进治疗抵抗。

在治疗后，残存的、存活的癌细胞被限制在一个富含化疗诱导细胞死亡产生的细胞碎片的富营养环境中，这些碎片可以促进复发。TAMs通过模拟细胞因子的“激增”和生物活性脂质在TAMs中的产生，相互支持肿瘤再生。此外，TAMs的招募还促进了化疗后的肿瘤再生，并可能促进放疗后的复发。

因此，TAMs在癌症治疗中扮演着多重角色，通过调节癌症细胞的适应性和治疗抵抗，影响癌症的进展。更好地理解TAMs在治疗过程中的作用，将有助于开发更有效的治疗方法。

靶向TAM的治疗策略

TAM在癌症的发展和进化中扮演着关键的角色。通过针对这些细胞的治疗，可能引发一系列事件，从而显著改变癌症的命运。这些治疗策略包括阻断TAM的招募和/或促肿瘤功能、释放它们的抗肿瘤特性或强迫它们在TME中消除。

当前，TAM靶向治疗的策略主要包括：

◆ CSF1/CSF1R轴的抑制，以减少TAM的促肿瘤功能。

◆ 阻断CCL2-CCR2和CCR5-CCL5轴，以减少TAM的招募。

◆ 针对TAM上的特定受体/配体相互作用，如TREM2，以选择性地重新编程TAM。

◆ 使用双膦酸盐，如唑来膦酸和唑来膦酸钠，通过引发TAM向肿瘤炎症表型的分化，发挥其抗肿瘤作用。

然而，这些策略在临床上的应用仍存在一些局限性。例如，长时间CCL2抑制可能导至转移和疾病恶化的风险。此外，双膦酸盐用于靶向TAM的临床应用仍有限。

新的TAM靶向治疗策略包括：

◆ 遗传工程化的巨噬细胞，如CAR-巨噬细胞，可以识别并清除癌细胞，重塑TME，并激活T细胞。

◆ 纳米颗粒（NP）介导的药物递送，可以特异性地递送药物至TAM，从而发挥抗肿瘤作用。

这些新型工具在下一代的临床试验中针对TAMs的应用潜力，特别是在遗传工程和细胞特异性靶向方法方面的进展，具有重要的临床意义。

尽管TAMs的多能性挑战了设计有效治疗的方法。结合之前应用的靶向策略以及最近对TAM生物学和下一代疗法的发现，可以开发出能够破坏癌症生态系统中特定共进化方面的新的TAM靶向治疗。

总结

巨噬细胞（TAMs）在癌症生态系统中展现出多种表型，它们动态地影响着癌症的命运。尽管本质上具有抗肿瘤作用，但TAMs的存在已成为癌症恶性程度的标志，具有从促进肿瘤生长到免疫抑制和治疗抵抗的多种促肿瘤功能。这些过程与肿瘤、免疫或基质细胞在TME中的适应性改变相结合，形成了一个相互联系的系统，推动着癌症的进展和进化。

尽管免疫调节领域正在迅速发展，但这一基础需要进一步巩固，以应对癌症进展和治疗反应中的TAM多样性。这些研究将启动下一代TAM靶向策略的发展，这些策略将提高标准治疗和免疫治疗的有效性，从而改善患者的临床结果。