国自然热点 | 铁死亡的五大最新研究思路，值得收藏！

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铁死亡(ferroptosis)是近几年发现的一种新的细胞死亡方式，是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡，具有铁离子依赖性。其发生是细胞内脂质活性氧(reactive oxygen species，ROS)生成与降解的平衡失调所致。铁死亡诱导剂通过不同的通路直接或间接作用于谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPXs)，导至细胞抗氧化能力降低，ROS堆积，最终引起细胞氧化性死亡。铁死亡不仅与众多疾病的发生发展有关，其相关信号通路上的关键蛋白也可成为药物的作用靶点。

一、铁死亡的主要特征

细胞形态方面：铁死亡导至线粒体变小，膜密度增高，嵴减少，线粒体外膜破裂，细胞核中形态变化不明显。细胞成分方面：脂质过氧化增高，ROS增高。GPX4, TFR1, SLC7A11, NRF2、DHODH 和 FSP1等多种分子表达量也发生异常。

二、铁死亡相关的五大最新研究思路

1.Cancer stem cell regulated phenotypic plasticity protects metastasized cancer cells from ferroptosis

期刊：Nat Commun                  
影响因子：17.694

研究思路：

癌细胞在肿瘤稳态期间表现出干细胞样状态和分化状态之间的表型平衡。这种亚群可塑性的功能和机械意义仍然很大程度上未知。与BCSCs共植入降低了肿瘤启动能力，但增加了伴随癌细胞的转移，其中DKK1被确定为BCSCs分泌的具有此类功能的关键因子。DKK1-促进分化对于播散性肿瘤细胞转移性生长是必不可少的。相比之下，DKK1抑制剂通过抑制处于休眠状态的转移细胞来显著减轻转移负担。DKK1增加 SLC7A11的表达以保护转移性癌细胞免受脂质过氧化和铁死亡。铁死亡诱导剂和 DKK1抑制剂的联合治疗在减少转移方面表现出协同作用。因此，本研究破译了CSC调节的表型可塑性在转移性定植中的贡献，并提供了限制转移性生长的治疗方法。

2. Cancer cells dying from ferroptosis impede dendritic cell-mediated anti-tumor immunity

期刊：Nat Commun            
影响因子：17.694

研究思路：

免疫原性细胞死亡显著有助于抗癌疗法的成功，但不同细胞死亡方式的免疫原性差异很大。铁死亡是一种以铁积累和脂质过氧化为特征的细胞死亡形式，尚未从这个角度进行全面评估。在这里，我们提出了一个可诱导的铁死亡模型，区分了该过程中的三个阶段——与脂质过氧化相关的“初始”阶段、与 ATP 释放相关的“中间”阶段和由HMGB1释放和质膜完整性丧失识别的“终端”阶段——作为工具研究免疫细胞对铁死亡癌细胞的反应。将铁死亡癌细胞与树突状细胞 (DC) 共培养，揭示了“初始”铁死亡细胞会降低DC的成熟度，被吞噬能力差，并抑制抗原交叉呈递。与坏死性凋亡相比，载有铁死亡的DC法防止肿瘤生长。将铁死亡癌细胞添加到免疫原性凋亡细胞中会显著降低其预防性疫苗接种的潜力。因此，我们的研究表明，铁死亡对抗原呈递细胞产生负面影响，从而影响适应性免疫反应，这可能会阻碍铁死亡诱导的治疗应用。

3. Co-delivery of dihydroartemisinin and pyropheophorbide-iron elicits ferroptosis to potentiate cancer immunotherapy

期刊：Biomaterials               
影响因子：15.304

研究思路：

双氢青蒿素 (DHA) 在体外以铁依赖性方式显示出对各种肿瘤细胞的细胞毒性，但其体内抗肿瘤功效因其快速降解和清除而受到损害。在这里，我们展示了 DHA 以免疫原性方式诱导铁死亡，并通过在 ZnP@DHA 中共同递送DHA (Chol-DHA) 和焦脱镁叶绿素铁 (Pyro-Fe) 的胆固醇衍生物来最大化DHA的体内抗肿瘤功效/Pyro-Fe 核壳纳米粒子。ZnP@DHA/Pyro-Fe颗粒可稳定DHA的水解并延长Chol-DHA和Pyro-Fe的血液循环，以增强其在肿瘤中的吸收。外源性铁复合物和DHA的共同递送诱导更多的ROS产生并在体内引起显著的肿瘤抑制。通过增加肿瘤免疫原性，DHA和Pyro-Fe的组合使非免疫原性结直肠肿瘤对抗 PD-L1检查点阻断免疫疗法敏感。这些发现表明，利用纳米技术重新利用具有出色安全性的DHA和其他药物与免疫检查点阻断联合治疗癌症的潜力。

4. A targetable CoQ-FSP1 axis drives ferroptosis- and radiation-resistance in KEAP1 inactive lung cancers

期刊：Nat Commun                  
影响因子：17.694

研究思路：

靶向铁死亡是一种由不受限制的脂质过氧化引发的独特细胞死亡方式。KEAP1（kelch样ECH相关蛋白1）在肺癌中经常发生突变或失活，而 KEAP1 突变肺癌对大多数疗法（包括放射疗法）都无效。在这项研究中，我们将铁死亡抑制蛋白 1（FSP1，也称为 AIFM2）鉴定为核因子红细胞相关因子 2（NRF2）的转录靶标，并揭示泛醌（CoQ）-FSP1 轴介导铁死亡和辐射- KEAP1缺陷型肺癌细胞的耐药性。我们进一步表明，CoQ-FSP1 轴的药理学抑制通过诱导铁死亡使 KEAP1 缺陷型肺癌细胞或患者来源的异种移植肿瘤对辐射敏感。总之，我们的研究将 CoQ-FSP1 确定为 KEAP1-NRF2 通路的关键下游效应物，并作为治疗 KEAP1 突变肺癌的潜在治疗靶点。

5. STAT6 inhibits ferroptosis and alleviates acute lung injury via regulating P53/SLC7A11 pathway

期刊：Cell Death Dis                 
影响因子：9.685

研究思路：

研究表明铁死亡在急性肺损伤 (ALI) 的病理生理过程中的新兴作用，但其调节作用尚不清楚。在这里，我们发现 STAT6 在 ALI 期间充当上皮细胞铁死亡的关键调节因子。首先，由结晶二氧化硅（CS）、LPS和X射线照射引起的ALI小鼠模型中STAT6的表达和活性增加。随后通过ferrostatin-1和去铁胺干预证实了上述ALI中铁死亡的贡献，生物信息学分析显示STAT6表达与铁死亡呈负相关。一致地，小鼠肺上皮特异性 STAT6 耗竭或培养上皮细胞中 STAT6 敲低加剧了上述 ALI 中的铁死亡。而肺上皮细胞中 STAT6 的过表达减弱了铁死亡。机制上，SLC7A11 是典型的铁死亡相关基因，受 P53负调控。CREB结合蛋白 (CBP) 是 P53 乙酰化的关键乙酰转移酶，对靶标的转录具有重要的调节作用。在这里，我们发现 STAT6 通过与CBP竞争性结合来负调节铁死亡，从而抑制 P53乙酰化并在转录上恢复SLC7A11的表达。最后，肺特异性 STAT6 过表达降低了铁死亡并减轻了CS和LPS诱导的肺损伤。我们的研究结果表明，STAT6 是铁死亡的关键调节因子，可能是治疗急性肺损伤的潜在治疗靶点。