“国自然热点 ｜火爆出圈的外泌体有哪些神秘面纱？我们一起揭开看看！”

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干细胞可以说是近年来生物医学领域内一个不得不关注的热点，它在人类疾病的改善、衰老的延缓、组织的再生等方面发挥着巨大的潜力。在诸多的干细胞研究进展的报道中，有一个名词常常出现，那就是外泌体。

近几年外泌体研发持续升温，全球科研大咖纷纷扎堆此领域，有关外泌体载药、诊断、免疫疗法等方向的文章陆续发表在Science、Nature等各大顶级期刊上，外泌体已成为生命科学/基础医学研究的一大热点。

美国抗衰老医学研究会主席Klatz博士称：“外泌体是干细胞技术的下一个发展方向”。

01、什么是外泌体？

外泌体(Exosome)是由细胞分泌而来的微小囊泡，直径在40-100nm，仅相当于人类头发直径的百万分之一，存在于血液、尿液、唾液、母乳和细胞培养基等生物体液中。

1983年，外泌体在体外培养的绵羊红细胞上清液中发现。最初外泌体被认为是细胞成熟过程中调节膜功能而释放的多余膜蛋白，是清除细胞碎片和淘汰细胞表面分子的细胞器。后来越来越多的研究发现，外泌体在介导炎症反应、细胞增殖、调节细胞外微环境和诱导机体免疫反应等方面都发挥着重要作用。如今，外泌体被认为是疾病的生物标志物和预后因子，另外还有潜力作为基因和药物递送的载体，具有重要的临床意义。

02、外泌体的生物特性

外泌体是细胞分泌的膜性囊泡，在细胞膜上有大量的膜蛋白，这些膜蛋白在靶向结合过程中有着重要的作用，此外内含物还有RNA，其主要为miRNA，大约占80%左右。其余为Lnc RNA等。

外泌体可以穿过细胞膜和不易引起免疫反应特点，使其在基因、抗肿瘤等药物的体内运送方面具有独特优势。

因此，外泌体一直被大家称为细胞”信使”。作为信使，它可以促进细胞间的交流，比如说一个细胞分泌的外泌体可以被另外一个细胞摄取，而细胞摄取外泌体同时外泌体的内含物被释放至细胞内。而因为外泌体的异质性，外泌体的功能也有所不同，研究证实外泌体可以调节基因转录翻译、细胞增殖与凋亡、转移与侵袭、血管生成、免疫应答、细胞分化、代谢调控等多种作用。

03、外泌体的功能

近几年随着研究的不断深入，发现外泌体具有多种功能，包括机体免疫应答、损伤修复、肿瘤的生长和转移、肿瘤诊断、肿瘤细胞的耐药性等。

而外泌体主要通过两种方式发挥功能：

1)细胞间通讯

细胞-细胞之间的通讯(譬如，抗原递呈)，这是发挥功能的主要方式。外泌体由细胞分泌释放出来，在血液等体液内传播，最后又可被其他细胞吞噬，是细胞间通讯的重要介质。

2）中转站

成为细胞间的垃圾中转站，即将细胞或组织中多余的或者有害的分子排除，这为研究生物标志物提供了可能。

基于以上两种作用模式，外泌体在干细胞治疗、免疫调控、肿瘤转移和血管生成以及生物标志物等领域发挥着非常重要的作用。

04、外泌体的应用

1）作为癌症的诊断和预后标志物

由于外泌体可以在体液（例如血液、尿液、唾液和脑脊髓液）中检测到，因此它们被认为是疾病诊断的无创或微创生物标志物，具有检测包括癌症在内的许多病理状况的潜力。

液体活检方便且对患者伤害甚微，外泌体因稳定性高并易于从尿液或血液中收集，是开展液体活检的最佳候选者。外泌体包含来自宿主细胞的蛋白质，因此具有潜在的生物标志物来源。外泌体miRNA富集的变化可反映生理病理的改变，例如肿瘤特异性循环外泌体miRNA已被开发为肺癌的早期诊断生物标记。

2）外泌体作为药物输送系统

外泌体由于其表面具有多种粘附蛋白已经成为基因治疗的潜在载体，纳米尺寸和柔韧性使它们能够跨越主要的生物屏障，如血脑屏障（BBB）等。外泌体天然适于运输蛋白质、mRNA、miRNA、各种非编码RNA、线粒体DNA以及基因组DNA，这使得它们可用于递送干扰RNA以及其他治疗性物质（如亲脂性小分子）。

基于外泌体的药物递送系统，由于其内源性在癌症的治疗中具有极大优势，能使得免疫原性和毒性最小化。例如，一些研究表明，与其他递送系统相比，加载到外泌体中的阿霉素的治疗功效大大增强，并且对主要器官系统（尤其是心脏）的不良影响明显减少。

3）外泌体作为癌症免疫疗法

最近，免疫检查点疗法在几种癌症类型中的成功提高了人们对进一步探索肿瘤中免疫失调的兴趣，其中包括外泌体肿瘤免疫疗法，有望诞生抗癌疫苗。

外泌体在癌症中同时发挥免疫激活和免疫抑制功能。激活免疫的作用主要取决于外泌体的抗原呈递，而外泌体的免疫抑制作用主要取决于其携带的配体，如蛋白质和miRNA等，它们抑制细胞毒性T细胞的活性或促进免疫抑制细胞增值。了解这两种功能的潜在机制有益于靶向研究或利用外泌体治疗癌症。

4）外泌体的抑制

外泌体水平升高通常与不同类型的癌症恶化相关，一些研究人员希望能通过降低肿瘤外泌体到正常水平来防止不良预后。

从这个角度出发，许多正在进行的研究旨在通过调节外泌体生成分泌的过程或通过特异性靶向其成分抑制其与靶细胞的相互作用来调节外泌体的产生。

05、外泌体的禁忌症

1）骨科

骨修复的进展需要多种细胞，这些细胞中的大多数可以摄取外泌体，尤其是成骨细胞和血管内皮细胞，这与骨折、骨关节炎等疾病愈合最相关，在吸收外泌体时，受体细胞的基因表达被修饰，从而激活各种信号通路引起各种细胞和组织反应，并最终导至相关骨科疾病愈合、改善。

2）神经外科

神经外科中，干细胞来源的外泌体可以抑制神经元细胞死亡，抑制神经炎症，并参与多种机制，其在缺血性卒中、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和多发性硬化症（MS）等疾病中均已经被证明具有应用潜力。

3）整形外科

伤口愈合的每个阶段由不同的细胞类型控制，而在这些过程中，外泌体可以发挥促进血管生成，加速皮肤愈合的作用，并增加胶原蛋白合成减少疤痕的形成。包括伤口愈合、皮肤移植、自身免疫性皮肤病、皮肤感染、脱发等在内的疾病均有外泌体可发挥的空间。

4）普通外科

肝胆外科作为普外科的主要亚专科备受关注。急性肝损伤（ALI）/急性肝衰竭（ALF）是一种罕见但具有挑战性的综合征，Shao的研究小组揭示了源自脐带MSC的外泌体可以通过外泌体miR-455-3p改善IL-6诱导的ALI。肝纤维化、肝缺血再灌注损伤（IRI）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等疾病均有研究人员在探索外泌体在其中所发挥的作用。

5）心胸外科

目前，与急性心肌梗死导至的心力衰竭相关的死亡率和发病率仍然很高，这凸显了下一代心脏保护疗法（如SC-exo）的重要性。有研究表明，人类iPSC衍生的外泌体可以改善心肌梗死的恢复，而不会增加致心律失常并发症的频率。

6）泌尿外科

研究发现骨髓MSC衍生的外泌体可以缓解血管钙化，这是CKD发病率和死亡率的有害指标，靶向NFAT5的外泌体miR-381-3p的潜力已经在透析患者的严重动脉钙化中得到了进一步验证。Lim等人证明，来自iPSC衍生的MSC的外泌体可以通过激活ERK1/2信号通路来纠正AKI小鼠的血清肌酐水平、肾小管坏死、细胞凋亡、炎性细胞因子产生和氧化应激。

7）眼科

获得性视神经病变是成人失明的主要原因，视网膜神经节细胞（RGC）丢失是视神经病变的标志。外泌体神经保护和神经生成作用是通过外泌体miRNA实现的，显示出创伤性和退行性眼部疾病的无细胞潜力。