靶点药物筛选知多少？ - MedChemExpress

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俗话说，方法选的好，文章发的早，方法选的妙，IF 呱呱叫！为了帮助大家更好更轻松地开展实验，小 M 今天给大家梳理一下基于靶点的药物筛选策略，为你的科研之路添砖加瓦  ！
言归正传 ！新药发现有两种主要方式，一种是基于靶点的药物发现 (Target-based drug discovery, TDD)，一种是基于表型的药物发现 (Phenotypic drug discovery, PDD)。其中 TDD 是针对某个和疾病机理高度相关的特定靶点，有针对性地设计大分子或小分子药物的研发方式，也是药物发现最常用的方式，促进了过去三十年间药物研发的蓬勃发展。
上一次小M给大家介绍了ADC领域的明星靶点 ，而放眼整个药物筛选领域，有一些经典靶点的实力依然不容小觑。作为药物筛选领域的热门靶点，GPCR、激酶、离子通道和核受体这四类靶点占药物靶点总量的 44%，占据药物有效靶点的 70%，足以说明这四类靶点在药物研发中的地位[1]。

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图 1. 作为药物靶点的主要蛋白家族[1]。

(a) 按基因家族划分的人类药物靶点分布; (b) 针对不同靶点的药物占比。

那么这四大类靶点都有什么特点呢？且看小 M 为大家一一道来！


▐ GPCR
G 蛋白偶联受体 (GPCR) 家族包括大约 800 个成员，是最庞大的膜蛋白家族，广泛分布于中枢神经系统、免疫系统、心血管等器官和组织，在细胞信号转导过程中发挥重要生物学功能，是很多疾病的重要靶点。靶向 GPCR 的药物占全球治疗药物市场份额 30% 左右，被认为是已批准药物的最大靶点家族[1][2][3]。但即便如此，已批准的靶向 GPCR 的药物也仅仅涉及约 16% 的 GPCR 靶点，预示了 GPCR 靶向药物筛选的巨大潜力[3]。

图 2. 各数据库中已批准的 GPCR 靶向药物的百分比[3]。

▐ 激酶
激酶广泛参与细胞周期、信号传导、蛋白调控等重要生理过程，是细胞功能的关键调节因子，是生物体内最大且功能最多样的基因家族之一。激酶功能的失调与许多疾病的发生发展密切相关，是重要的药物靶标。截至 2021 年，已有 87 种小分子激酶抑制剂获得 FDA 及其它监管机构的批准。这些小分子抑制剂靶向的激酶靶点以及正在进行临床试验的相关激酶靶点共涉及约 30% 的人类激酶，表明激酶作为药物靶点仍然有许多开发机会[4]。

图 3. FDA 批准的激酶抑制剂[4]。

▐ 离子通道
离子通道是一类跨膜的大分子孔道，可允许离子在电化学梯度驱动下穿过细胞膜，从而完成信号传导、细胞兴奋性调节等生理功能。钾、钠、钙等离子通道功能及表达异常可导至多种疾病，越来越多的新的离子通道靶点在疼痛、心血管疾病和神经系统疾病中被发现，迄今已发现 60 多种疾病与编码离子通道的基因相关。离子通道已成为当前药物研发中仅次于 GPCR、激酶的第三大类药物靶点[5]。此外，离子通道在评估药物安全性方面也至关重要，如在药物开发的临床前研究阶段需要评估药物的急性 hERG 抑制能力[6]。

图 4. 激活离子通道会导至离子顺着电化学浓度梯度流动[5]。

▐ 核受体
核受体(Nuclear receptors, NR) 是在细胞中发现的一类蛋白质，负责感知雄激素、甲状腺激素和某些其他分子。人类核受体超家族具有 48 个关键的特征转录因子，调节多种重要基因的表达，在人体生理学和病理生理学的关键方面起着至关重要的作用。由于能够被配体调节，核受体作为炎症、癌症、代谢紊乱等疾病的治疗靶点有很好的成药性，已成为新药开发策略中的主要靶点之一[7]。FDA 有约 16% 的批准药物靶向核受体，如靶向 FXR 的 奥贝胆酸、靶向 PPARα 的非诺贝特等[1]。

图 5. 核受体的功能性结构域以及相关功能[7]。

看完小 M 的介绍，是不是对靶向这四类靶点的药物筛选跃跃欲试了呢？可是化合物千千万，要通过实验筛选出有效的化合物是一项耗时又费力的工作，有什么方法能够提高早期药物筛选效率呢？别着急，让小 M 来帮你！


在 TDD 中，化合物与靶点作用后，可以通过荧光、吸收光、化学发光等方法定量测定化合物对靶点的作用效果，从而成为化合物筛选的依据。
参考文献：
[1] Santos R, et al. A comprehensive map of molecular drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(1):19-34.
[2] Hauser AS, et al. Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(12):829-842.
[3] Sriram K, et al. G Protein-Coupled Receptors as Targets for Approved Drugs: How Many Targets and How Many Drugs?. Mol Pharmacol. 2018;93(4):251-258.
[4] Attwood MM, et al. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021;20(11):839-861.
[5] Terstappen GC, et al. Screening technologies for ion channel drug discovery. Future Med Chem. 2010;2(5):715-730.
[6] Nogawa H, et al. hERG trafficking inhibition in drug-induced lethal cardiac arrhythmia. Eur J Pharmacol. 2014;741:336-339.
[7] De Bosscher K, et al. Nuclear receptor crosstalk - defining the mechanisms for therapeutic innovation. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(7):363-377.