点亮模型第10期 | 手把手教你抑郁症动物模型构建

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抑郁症是目前常见的一种心理障碍疾病，是全球疾病负担的主要因素之一，具有较高的致残率，其症状标准以显著而持久的心境低落为主要特征。而研究发现抑郁症症状时间越长，患者认知障碍越严重，强烈的悲观情绪甚至会导至自杀。

近年来，抑郁症的发病率越来越高。据世界卫生组织统计，全球抑郁症发病率约11%，高发人群多为脑力劳动者。合理的抑郁症动物模型对于研究抑郁症发病机制、药物筛选以及指导临床用药尤为重要。动物模型的缺陷在于其认知度和情感能力与人类不同，但近年来，抑郁症动物模型不断得到完善。现通过介绍不同抑郁症动物模型，以寻求生理病理学现象与人类抑郁症尽可能高度相似的动物，主要采用应激、药物、手术等造模方法构建合理有效的抑郁症动物模型，为抑郁症发病机制的研究和临床治疗提供参考。

一、模型动物的选择

①啮齿动物: 最常用的动物模型，常用动物品系有 C57BL/6 小鼠、Wistar 大鼠等。

优点：价格低廉、饲养方便、易于繁殖、造模周期短、可塑性及稳定性较强等。

缺点：与人类吻合性较低，因此在研究抑郁行为及中枢调控机制方面限制较大。

②非人灵长类动物: 是较为理想的抑郁症模型动物。

优点：与人类在进化上高度相似，亲缘关系较近，生活习惯和人类吻合性较高，可以通过学习不断增强认知能力从而逐渐社会化，有高级认知并表达一系列情感的能力。

③转基因动物：目前常用品系有Fawn Hooded大鼠、Hinder Ｒesistant Line大鼠、Tryon Maze Dull大鼠、Swim Low-active Model大鼠、Flinder Sensitive Line大鼠和 Wistar-Kyoto大鼠等。

二、造模方法

常用的抑郁症造模方法主要包括应激造模、药物造模，手术造模和遗传造模。

1、应激造模

1.1行为绝望模型

理论基础：人类抑郁症的发生和发展是由慢性、低水平的压力源引起，它基本上模拟了人类抑郁症主要症状的发生，而这些症状可以在使用抗 抑郁药物后逆转。

该模型主要通过强迫游泳实验、悬尾实验等进行急性应激模型的制备以及慢性束缚应激实验等进行慢性应激模型的制备。

慢性束缚应激实验：是常用的应激模型之一，操作方法是将实验动物置于有通气孔的透明材料所制的可调节圆柱形束缚器内，每日束缚3h，连续28d，每日应激阶段禁食禁水。动物因长时间束缚于密闭空间内，起初表现出焦虑、易怒，并尝试逃脱，最终感到逃脱无望便产生类似于人类的快感缺失、体重减轻、饮食减少、绝望、乏力等可以通过抗抑郁药物改善的症状。

优点：该模型制备简单，刺激性小，可以部分描述心理应激状态，且与人类抑郁症相似程度高，常与慢性不可预知温和[color=var(--weui-LINK)][url=]刺激模型[/url]联合制备，用来进行抑郁症整体评价的相关研究。

缺点：动物易产生适应性。

1.2习得性无助模型

习得性无助模型是让实验动物处于无法预测和控制的应激环境中，一段时间之后，该动物的学习能力会有所欠缺，自发性活动越来越少，同时也会出现体重减轻、运动减少、攻击性降低等现象，与人类抑郁症状有一定相似性。现常用来进行抗抑郁药物初步筛选、抑郁症发病机制研究。

1.3社会挫败模型

在居住—入侵测试中，居住者会由于多次被攻击压迫而表现出斗争消极状态，主要表现出以社交退缩和快感缺乏为特征的行为。在社会挫败模型中，模型动物有两种表现: 一种表现出社交回避，被称为易感动物; 另一种表现正常，被称为弹性小鼠。该模型可以在社会层面模拟抑郁症发病机制，但其多适用于雄性啮齿动物，而雌性因具有较低的攻击力较难实现社会挫败。现常用来进行抗抑郁药物的研发。

1.4慢性不可预知温和刺激模型

该模型是在一段时间内，对动物进行一系列重复且不可预测的温和性刺激，从而诱导动物产生一些抑郁样行为。

该模型刺激温和、可靠性强、具有高度有效性、与人类抑郁症吻合程度高，可以更好地模拟人类长期在各种环境中受到的各种低水平刺激所引起的反应，被认为是目前最经典的动物模型。但其造模时间长、工作量大，常用来研究抑郁症发病机制及抗抑郁药物作用机制。

2、药物造模

2.1 利血平诱导抑郁模型

[color=var(--weui-LINK)][url=]利血平[/url]是最早的经典抑郁诱导药物，通过耗竭中枢单胺类递质而引起抑郁状态，实验室多采用利血平(4mg/kg) 建立急性抑郁模型。

优缺点：利血平诱导抑郁模型的造模时间短、操作简单、应用范围较广，但药物作用针对性较差，易产生假阳性反应，如多巴胺、[color=var(--weui-LINK)][url=]苯丙胺[/url]具有拮抗利血平的作用。

2.2 糖皮质激素诱导模型

造模方法：主要指通过皮下注射外源性[color=var(--weui-LINK)][url=]皮质酮[/url]，持续注射3周，使啮齿类动物产生抑郁样行为。

优缺点：该模型可以使动物的活动明显减少，蔗糖偏好程度降低，海马区和前额叶皮质也发生了一定变化，但应用一定的抗抑郁药物可以逆转以上抑郁样行为。然而，外源性皮质酮给药后观察到的皮质酮血浆水平与慢性应激后观察到的皮质酮变化并不完全相同，可能原因为与慢性应激模型相比，糖皮质激素诱导模型可以更稳定地提高动物体内的皮质酮水平，从而引发中枢下丘

脑-垂体-肾上腺轴负反馈调节机制失调，体现了该模型良好的实验可控性。此外，该模型还具有简单易行、造模周期短等优点，但存在一定副作用。

3、手术造模

3.1 嗅球切除模型

目前嗅球切除是最常用的手术造模方法，嗅球位于端脑的前端，常与边缘系统的相关功能有关，对于情绪、行为以及内分泌均有一定影响。因此如果手术将大鼠的嗅球切除，会降低被动回避反应并升高血浆类固醇水平，从而导至抑郁样行为，如快感低下、空间学习和记忆障碍、食欲和性欲减退等，应激反应和攻击行为会相应增强。同时，炎症和皮质酮水平升高，[color=var(--weui-LINK)][url=]5-羟色胺[/url]能神经传递发生改变，这与抑郁症患者的神经生化机制改变相一致。抗抑郁药物治疗可以使嗅球切除模型大鼠的抑郁行为恢复正常。嗅球切除模型稳定性好、无药物交互影响、实验误差小。该模型不仅可用于抑郁症的神经生物学和抗抑郁作用机制的研究，还常用来进行抗抑郁药物的二次筛选。

3.2 脑卒中后抑郁模型

脑卒中后抑郁较一般的抑郁症更为复杂。脑卒中后抑郁模型由于具有多种病因特征而较难制备，目前应用较少。根据其病理特性，最常使用的为复合模型，即先诱发脑缺血，然后诱发抑郁症，为相应的临床治疗奠定了基础。该模型虽制备过程复杂，但对于肢体瘫痪、行动不便的临床脑卒中患者产生的抑郁样行为具有较高的还原度，是研究脑卒中后抑郁病理机制和临床治疗的良好模型。

三、行为学评价方法

行为学方法主要评价实验动物情绪低落、快感缺乏、社交互动行为减少甚至绝望等与临床抑郁症

标准相关的表现。目前，行为评估的方法很多，包括旷场实验、蔗糖偏好实验、洒水实验、Morris 水迷宫实验等。