微流控成像细胞分析技术MIC进展与突破

微流控芯片

Microchip 成像细胞仪 （MIC） 是一类基于光学显微镜和流式细胞术相结合的集成床旁检测系统。MIC 设备具有便携性、成本效益和适应性等属性，同时提供定量测量，以满足各种医疗环境中实验室测试的需求。基于微流控芯片的使用，MIC需要更少的样品，可以自动完成样品制备。因此，他们只需使用手指点刺标本即可提供定量测试结果。试剂消耗的减少和外形尺寸的减小也有助于提高偏远和资源有限环境中医疗保健服务的可及性和可负担性。本文从临床应用、微流控芯片集成、成像光学、图像采集等方面回顾了Microchip成像细胞仪的最新发展。接下来，我们将介绍该领域的前景，并评论可能在不久的将来取得重大进展的有前途的技术。

流式细胞仪通常用作计数和分析细胞和颗粒的高通量分析仪器。流式细胞仪的典型应用是通过对特定标记的细胞进行计数和分选来诊断造血干细胞和淋巴细胞相关的健康疾病。因此，它已成为临床实验室中诊断和监测获得性免疫缺陷综合症 （AIDS）、白血病、淋巴瘤和自身免疫性疾病等疾病不可或缺的工具。虽然流式细胞仪是临床诊断的关键工具，但只有大型医院和集中的区域实验室才配备此类仪器。这是由于这些仪器的操作和维护所需的成本、物理尺寸和密集培训相对较高。因此，由于缺乏流式细胞术检测设施和资源，许多新兴的检测需求得不到满足。例如，血小板计数和细胞因子检测可用于传染病的快速筛查和分层，例如目前正在进行的熊猫。因此，便携式流式细胞仪的开发有望填补临床诊断中的这些空白，并提高实验室检测程序的可用性、可及性和可负担性。反过来，老龄化人口、偏远地区居民和资源有限地区的人们的医疗保健需求可以得到更好的满足。

近期，多伦多大学J Stewart Aitchion教授团队在Opto-Electronic Advances期刊发表了针对微流控成像细胞分析这一研究领域的重要综述。

该综述文章对MIC的临床应用、微流控芯片技术、成像光学、图像采集等内容进行了回顾，并针对这一领域当前的发展机遇和重要趋势提供了前瞻性评论。

医学检验的重要需求

由于许多国家的老龄化、医疗资源分布不均等问题，对更加经济、易用、普惠的医学检验仪器的需求日益增长。在过去的两年多中，全世界都经历了新冠疫情的考验。

普通民众需要通过核酸检测和抗原检测确认自己是否被感染，医疗工作者需要更经济、易用、普及的医学检验技术来指导临床实践，公共卫生部门也需要强有力的工具进行流行病学监测，帮助他们制定公共卫生政策。

在临床检验实验室中，大部分的诊断测试需要经过医生开出检测单、集中采血、集中样本处理、集中发出报告的流程，周转时间短则数个小时，长达数天。

对于很多需要做出快速决策的疾病的诊断和检测，这种传统的测试技术和流程并不能充分满足临床要求。另一方面，现在也有很多快速检测试纸条技术。这种技术可以快速给出测试结果，但是受制于定性测试和较低灵敏度的影响，其在很多疾病的诊断检测中并不能为医生和患者提供充足有效的信息。

因而，开发定量、易用、普惠的便携检测仪器和装置引起了学术和产业界的重视。近十余年来，科学家和工程师也在借助多种多样的科学技术手段为这样的需求提供创造性的解决方案。这其中，微流控芯片技术成为了一种被寄予厚望的重要技术。基于微流控技术的微芯片成像细胞分析技术将可能为医学检验带来革新性的变化。

微流控成像细胞分析技术（MIC）

微流控成像细胞分析技术（MIC）是一种可以对细胞、蛋白、核酸等人体生化物质进行快速检测分析的平台技术。在传统的医学研究和医学检验实验室中，流式细胞仪是被广泛使用的。然而，流式细胞仪的一些固有特点限制了其广泛的应用：流式细胞仪价格昂贵，仪器的维护保养成本较高，仪器操作和数据分析需要经过长时间培训的专业技术人员。

相比较传统的流式细胞仪，MIC通过一个比较宽而浅的微流控芯片通道对细胞和微粒等对象进行分析。得益于近些年半导体传感器件和信息技术的突破式发展，MIC的光源、成像检测组件也可以收获更高的光电性能。通过将样本处理、信号检测、数据分析集成在一套便携易用的即时检测（POCT）系统中，MIC可以提供快速的样本进-结果出（Sample-in，Answer-out）解决方案。

当前进展与突破

MIC技术在医学检验中的巨大潜力吸引了学术界和医疗器械产业的关注，这篇综述论文对该领域近5-10年的进展进行了回顾。Aitchison课题组报道了针对艾滋病人CD4检测、登革热诊断、败血症监测等临床应用的MIC技术。基于MIC技术的CD4检测系统在采集患者的指尖血后，15分钟内可以给出患者的CD4计数结果。通过MIC技术对微球免疫测试的样本进行检测，可以实现对超过多个免疫指标的高灵敏度测试。

Ozcan课题组报道了使用智能手机对HIV感染者的CD4/CD8进行快速检测，也报道了通过无透镜全息成像技术实现了对更大视野下样本分析的重要成果。通过智能手机成像和深度学习算法的结合，De Haan等报道了对镰刀型细胞贫血病的快速准确的诊断。

应用于（a）免疫分析、（b）精液分析和（c）镰刀型细胞贫血病筛查的MIC设备的示意图和照片 根据微芯片对样本处理分析的自动化程度不同，MIC的微芯片部分主要基于以下三种设计理念：芯片静止+流体静止、芯片静止+液体流动、芯片移动+液体静止。MIC的光学成像部分可能涉及到明场成像、荧光成像、无镜成像等光学架构。在图像采集层面，时间延迟积分、时间调制激发等技术的开发也为更高灵敏度的细胞分析提供了潜在的解决方案。

趋势与展望

在过去的一二十年中，诸如Luminex Magpix和Amnis FlowSight这样的MIC检测仪器已经被用于科学研究和部分临床检验，预期也将有更多新技术和新产品的落地，惠及更多的基层医疗中心和医学检验实验室。光子学、集成光学和成像技术的最新进展有望提高此类检测系统的灵敏度，开发更多检测项目，同时降低仪器的尺寸和成本。多层光学传感器、多晶硅栅极、单光子雪崩二极管等传感器的开发有望显著提升检测光电检测的灵敏度。

综合来讲，MIC技术的产业化需要在复杂性、性能和成本之间找到微妙的平衡，以满足特定场景下的分析检测需求。面对日益增长的医疗保健和公共卫生管理方面的需求和挑战，更多微流控成像细胞分析的技术和临床应用将会被开发出来，以推动医疗诊断服务的经济性、易用性、普惠性。

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