国自然热点 | 不如更细致地讲一个“M2型巨噬细胞”的故事

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随着免疫治疗的深入发展，展示了其在肿瘤治疗方面的巨大应用前景，因此肿瘤免疫方向也成为近年来国自然项目申请的热点之一。然而临床应用上也面临着多种新挑战，肿瘤免疫逃逸、免疫应答效率等问题尤为突出。越来越多的研究表明，巨噬细胞在肿瘤免疫应答、免疫逃逸等方面发挥着重要作用。然而，巨噬细胞不仅存在着组织特异性，还有更加细的分类，本文就巨噬细胞在促进肿瘤进展、免疫逃逸方向做一下粗浅的思路，给没有做过巨噬细胞相关研究的申请人规避掉一些显而易见的问题。

M1与M2型巨噬细胞

常见的，从功能上可以将巨噬细胞分类成M1型和M2型，M1型为促炎型，M2型为抑炎型。M1和M2巨噬细胞是一种平衡状态，当组织微环境中的某些特定的细胞因子水平发生变化时，巨噬细胞会倾向于M1型或M2型，进而发挥特定的功能。

M2巨噬细胞的由来

首先需要了解一个问题：“什么是巨噬细胞极化？”巨噬细胞极化是指其在不同的细胞因子刺激下体现出来的不同功能及表型特征，上述M1和M2所处于平衡状态为极化形成的一种具体表现。一方面，M2巨噬细胞可直接经由M0在Th2细胞因子（IL4、IL10、IL13、IL33）、TGF-β等刺激产生。另一方面，M1/M2平衡打破也会使得M1型巨噬细胞转变为M2型

M2型巨噬细胞的分类与功能

M2激活状态存在异质性且功能不同，大家都有听过或知道“M2型巨噬细胞促进瘤进展”的作用，实际情况并不是这么简单。目前，研究人员普遍根据刺激源以及转录变化将M2型巨噬细胞分成M2a、M2b、M2c、M2d四个亚型，当然，这种分类应该未能涵盖诱导 M2巨噬细胞激活形态的其他信号。已知的，IL-4和IL-13激活M2a；IC和LPS或IL‐1β激活M2b；糖皮质激素、IL-10、TGF-β激活M2c；LPS、腺苷、IL-6激活M2d。

M2型巨噬细胞的与肿瘤进展

肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境中关键的免疫细胞之一，它们浸润于肿瘤组织中，在肿瘤进展过程中发挥一定的作用。同样，TAMs也是异质性的，存在M1、M2分型。那么，对于不同的时空特性下的肿瘤组织中，肿瘤微环境中存在的不同细胞因子，同样会诱导出不同亚型的M2型巨噬细胞。所以，在国自然申请中，不如更加细致地探讨肿瘤微环境中，什么样的分子促进了何种亚型的M2巨噬细胞的极化，进而发挥出促癌或免疫逃逸的作用。如南开大学王悦教授发文表明原癌基因Fra-1调控巨噬细胞IL-6的表达，促进M2d巨噬细胞的极化。结合巨噬细胞极化细胞因子以及标志物，也能联想到，与M1/M2类似，M2a、M2b、M2c、M2d其实也是一个平衡过程，细胞生态位的变化会诱导细胞朝着某一亚型倾斜，最终发挥相应的功能。

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