CAR-T疗法：综合概述及临床应用

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CAR-T疗法就是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，英文全称Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy。这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，近几年通过优化改良在临床肿瘤治疗上取得很好的效果，是一种非常有前景的，能够精准、快速、高效，且有可能治愈癌症的新型肿瘤免疫治疗方法。

T细胞也叫T淋巴细胞，是人体白细胞的一种，来源于骨髓造血干细胞，在胸腺中成熟，然后移居到人体血液、淋巴和周围组织器官，发挥免疫功能。其作用相当于人体内的“战士”，能够抵御和消灭“敌人”如感染、肿瘤、外来异物等。

在实验室，技术人员通过基因工程技术，将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，他利用其“定位导航装置”CAR，专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放大量的多种效应因子，它们能高效地杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。

CAR-T细胞疗法应用：

CAR-T细胞免疫治疗通过基因改造技术，比常规免疫细胞具有更高的靶向性、杀伤活性和效应T细胞的持久性。还可以克服肿瘤局部的免疫抑制微环境，打破宿主免疫耐受状态，在肿瘤的临床治疗中显示出巨大的应用潜力和发展前景。但该技术也存在细胞因子风暴、脱靶效应、插入突变和其他临床应用风险。

①CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤

CAR-T细胞疗法在血液恶性肿瘤中取得了初步成效。以CAR-T细胞为基础的高效疗法广泛用于血液系统癌症，如急性和慢性白血病、淋巴瘤和骨髓瘤。

抗CD19 CAR-T细胞可有效治疗R/R（复发性或难治性）B细胞恶性肿瘤，如儿童和成人患者的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL)、ALL和慢性淋巴细胞白血病。CD19是表达于B细胞表面表达免疫球蛋白超家族成员，是CAR靶向治疗的理想靶点之一。CAR T细胞临床试验（多中心2期ELIANA临床试验）应用CAR T细胞治疗B细胞淋巴瘤，对75例患者接受输注的患者进行随访调查，结果显示，75名患者的总缓解率为81%，45例患者（60%）完全缓解，注射后6个月的总生存率为90%。

B细胞成熟抗原（BCMA）是肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在恶性浆细胞中高表达。调节B细胞增殖和存活。它已成为抗体药物偶联物、双特异性抗体、嵌合抗原受体T细胞疗法和其他多发性硬化骨髓瘤免疫治疗的关键靶点。

CAR-T细胞可以靶向B细胞肿瘤上的另一种过表达抗原CD22。据报道，CD22 CAR-T细胞在 CD19 CAR-T细胞治疗后的复发性癌症或在ALL肿瘤细胞中发挥抗肿瘤功能。此外，数项研究证实了CD20 CAR-T细胞在R/R非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤中的安全性和疗效。

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②CAR-T细胞疗法治疗实体瘤

实体瘤与血液肿瘤相比更为复杂，CAR-T细胞需要解决多种挑战。肿瘤细胞的遗传不稳定性导至它们不能有效表达T细胞靶向的抗原；或者缺乏呈递这些抗原的机制。其他挑战包括缺乏选择性和高表达的表面抗原，CAR-T细胞很难准确注入到肿瘤位点，免疫抑制性微环境和肿瘤抗原异质性。

实体瘤临床试验不断增加，包括靶向癌胚抗原的CAR-T细胞、间皮素、白细胞介素13受体α（IL-13Rα）、人表皮生长因子受体2（HER2）、成纤维细胞活化蛋白（FAP）、L1细胞粘附分子（L1CAM）和表皮生长因子受体。HER2是一种酪氨酸激酶受体，在多种癌症和约80%的胶质母细胞瘤中过表达。HER2在发育、细胞增殖和分化中起着至关重要的作用。HER2基因与恶性肿瘤和许多癌症的不良预后相关，包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌等。最近有研究证明，第三代HER2 CAR-T细胞可以靶向杀死胶质母细胞瘤细胞。当其与PD-1阻断剂联合使用时，疗效得到显著改善。义翘神州已成功开发一组高质量的实体瘤靶点蛋白，  产品具有高活性和高纯度。

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