Nature | 一项新的研究解开了炎症和癌症进展之间长期存在的联系

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2023年9月4日，在《[color=var(--weui-LINK)][url=]Nature Genetics[/url]》期刊上发表的一篇题为“Single-cell multi-omics identifies chronic inflammation as a driver of TP53-mutant leukemic evolution”的文章。

该研究揭示了一个关键的发现，慢性炎症对TP53突变的[color=var(--weui-LINK)][url=]造血干细胞[/url]（HSCs）有一种先前被发现的影响：它能够抑制TP53野生型HSCs增殖，同时增强TP53突变细胞的适应性优势，促进癌症的发生发展。这一研究结果提供了一个预防癌症的新方向。

TP53（肿瘤蛋白53）是人类癌症中最常见的突变基因，大约一半的癌症患者携带了p53基因突变。

TP53是一类经典的[color=var(--weui-LINK)][url=]抑癌基因[/url]，其编码的p53蛋白可以帮助调控细胞周期和凋亡，同时参与DNA修复、细胞分化等过程，因此也被称为“基因组的守护者”。

然而，在TP53有缺陷的患者中，干细胞不能保持其基因组完整性，并会可不受控制的分裂。在这种情况下，炎症会像一场风暴，耗尽骨髓中的正常HSCs，同时促进[color=var(--weui-LINK)][url=]TP53突变[/url]细胞的扩增，这最终导至了一种侵袭性类型的癌症。

了解TP53突变驱动的克隆演化和后续转化的遗传和非遗传决定因素是设计合理治疗策略的关键一步。

造血干细胞（HSCs）能够分化产生所有类型的血细胞，这对维持健康的血液系统至关重要。早先研究表明，HSCs中的TP53突变与导至[color=var(--weui-LINK)][url=]急性髓细胞白血病[/url]发展的癌症进展途径有关。

到目前为止，这些TP53突变的造血干细胞膨胀并引发癌症的机制仍不清楚。

在这项研究中，研究人员调查了一种侵袭性白血病与造血干细胞TP53突变之间的联系。

在这项由Alba Rodriguez-Meira博士、Adam Mead教授（MRC MHU）和Iléana Antony Debré博士（Inserm）领导的研究中，研究人员应用了Mead研究小组之前开发的一种方法来研究遗传缺陷和每个单细胞（转录组）中活跃的基因。

这种名为“TARGET-seq”的方法使他们能够高分辨率地区分携带TP53突变的HSCs，以及它们在患者疾病进展过程中的表现。

研究人员分析了患者捐赠的HSCs样本，发现更有可能患白血病的患者的TP53突变HSCs显示出与炎症过程相关的基因激活，并且更容易发展成血癌细胞。

然后，研究人员在小鼠模型中证实，当小鼠遭受炎症时，携带TP53突变的HSCs数量会显著增加。

在正常情况下，当身体感觉到炎症时，HSCs会分化为白细胞，而产生的白细胞将有助于对抗感染。然而，这项研究表明，在HSCs中有TP53突变的患者中，炎症会导至TP53突变细胞的选择性扩增，且这些细胞无法正常分化。

接下来，研究人员研究了炎症在正常和突变HSCs中的典型作用。

他们发现，相较于健康的HSCs，TP53突变细胞产生的白细胞较少，而且对细胞死亡也有抵抗力。这使得突变HSCs“赢得了比赛”，从而导至血液中TP53突变细胞的数量增加。

这项研究还调查了血液干细胞在接受炎症刺激时保持基因组完整性的情况。

研究人员发现，TP53突变改变了细胞对遗传密码损伤的反应，使其无法有效修复遗传错误。其中一些基因错误帮助它们更快地生长，并导至癌症的发展。

综上，该研究通过单细胞多组学技术确定了慢性炎症是p53基因突变的白血病进化的驱动因素：它能够抑制TP53野生型HSCs增殖，同时增强TP53突变细胞的适应性优势，并促进了遗传演变。

这些发现将有助于对p53基因突变的白血病的风险分级、早期检测和治疗策略的制定，由于p53基因突变在癌症患者中广泛存在，因此也与其他癌症类型具有广泛相关性。

该论文的共同第一作者之一Alba Rodriguez-Meira博士说：“总体而言，这些发现为遗传缺陷和炎症在血液癌症发展中的相互作用提供了宝贵的的见解。重要的是，这项研究可以为TP53突变白血病和许多其他癌症类型的早期检测和新治疗方法铺平道路，从而帮助改善癌症患者的预后。”

该论文通讯作者 Adam Mead教授说：“我真的为这项工作感到自豪，它展示了尖端的单细胞技术如何为人类疾病提供新的见解。癌症炎症和基因进化之间的联系具有广泛的意义，现在的挑战是确定我们如何干预这一过程，以更有效地治疗甚至预防与癌症进展相关的炎症。

来源：中洪博元生物