肿瘤免疫前沿中的微流控技术

微流控芯片

肿瘤微环境

肿瘤在TME中形成和发展，TME不仅包含肿瘤细胞，还包含基质细胞和免疫细胞。肿瘤的发生和发展既受肿瘤内遗传或获得性突变的影响，也受肿瘤周围TME中多种成分的相互作用的影响，包括细胞、信号因子和支持性结构分子。值得注意的是，肿瘤异质性存在于不同患者之间、同一患者的不同病变内以及单个肿瘤的不同区域。在TME中存在的免疫和基质成分中也观察到这种异质性。更重要的是，这种异质性随着时间的推移是动态的。

肿瘤微环境是细胞和非细胞成分的高度异质性混合物，包括成纤维细胞、细胞外基质（ECM）、间充质基质/干细胞（MSCs）、血管系统、平滑肌细胞、免疫细胞、神经和信号因子。在TME的背景下，随着单细胞RNA测序、质谱仪和多参数成像等技术的发展，分析了TME的复杂性和多样性及其对治疗反应的影响。

根据免疫成分和状态，TME被分为三种类型，包括浸润-排斥、浸润-炎症和浸润-三级淋巴结构（TLS）。浸润-排斥TME的特征是细胞毒性T细胞（CTL）排斥在肿瘤核心外，CTL定位于肿瘤周围。浸润-炎症TME的特征是肿瘤细胞和髓系细胞上大量表达PD-L1，CTL高度激活，表达颗粒酶B、IFN-γ和PD-1。浸润-TLSTME含有TLS，其免疫细胞成分与淋巴结类似，包括B细胞、树突状细胞和Treg细胞。

最近，通过分析20种不同癌症中10000多名癌症患者的转录组信息，Bagaev等人确定了四种TME亚型：免疫富集型和纤维化型（IE/F）、免疫富集型和非纤维化型（IE）、纤维化型（F）和免疫耗竭型（D）。IE/F亚型为免疫性炎症，以CAF激活和血管生成相关功能基因表达上调为特征。IE亚型高度浸润，显示T细胞活性增加。F和D亚型均缺乏或仅有少量淋巴细胞浸润。进一步的研究发现，这些TME亚型与免疫治疗的反应相关，其中具有良好免疫微环境的患者往往从免疫治疗中获益最多。

微流控技术

微流控技术是一种可以操纵在数百毫米长度的通道中的微小流体（10−9至10−18 L）的技术。由于TME内的肿瘤细胞和免疫细胞的细胞体积与细胞外液体积大于1（即细胞外液体积更小），微流控装置的尺寸使其非常适合用于研究和模拟TME的生物学应用。微流控技术的另一个特点是其低雷诺系数（Re），这是指流体上惯性力与粘性力的比率。当Re值较低时，微流控系统中的流体流动为层流，这意味着质量主要通过扩散传递。这使得在微流控系统中在时间和空间上产生可溶性因子的浓度梯度成为可能。

微流控装置也被称为“器官芯片”或“组织芯片”，使用塑料材料或其他光学透明材料形成灌流空心微通道，可以模拟脉管系统。虽然聚二甲基硅氧烷（PDMS）通常用于制造微流控装置，但已经验证了几种刚性热塑性聚合物（例如聚碳酸酯、环烯烃共聚物），以克服PDMS的关键限制，例如疏水分子的吸附和蒸发。此外，随着微流控技术的发展和人们对该系统的优化，许多复杂的微流控设备已被开发用于特定功能。

微流控技术在肿瘤免疫的应用

通过将微流控技术与3D培养系统相结合，研究人员可以控制基质结构、基质刚度、细胞组成和比率、流速和其他特征。这些设备还可以与高分辨率实时成像结合，以探索特定器官或疾病背景下的各种临床前分析。微流控技术已广泛应用于癌症生物学和癌症免疫治疗的许多方面的研究，包括肿瘤生长、癌细胞外渗、血管生成、免疫治疗反应和药物筛选。

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