Nature：从临床的角度纵观肿瘤的全貌

临床医师

用更广阔的全肿瘤（cross-tumour）理念对各种肿瘤进行分类不仅能够为我们提供一个崭新的生物学研究视野，同时也能够给临床工作提供更多更有价值的相关信息。Kandoth课题组就用实际的工作向我们证实了这种泛肿瘤（pan-cancer）研究方法的威力和价值，其实他们关注的重点非常简单，就是基因编码区序列里的单碱基替换突变，以及短片段的缺失或插入突变这些已经被众多的科研人员研究过千万遍的常见突变。他们选择了12种不同类型的肿瘤作为研究对象，一共采集了3281个肿瘤样本并进行了联合分析，通过对这些肿瘤标本中他们所关注的突变的出现几率（recurrence rates）进行非常“苛刻的”统计学分析之后发现了127个突变基因在肿瘤的发病过程中起到了非常重要的作用。虽然在他们得出的这份肿瘤突变名单中有很多突变基因之前就已经被人报道过，但是Kandoth等人却是用肿瘤全视野的角度发现这些突变基因的第一人。

Kandoth等人随后也利用肿瘤基因组计划（Cancer Genome Atlas, TCGA）收集的临床数据（比如患者肿瘤复发的时间或死亡的时间）对这127个突变基因在疾病预后预测方面的价值进行了评估。虽然进行这种大视野研究存在种种困难，比如各个标本的临床特征就非常复杂，在患病年龄、治疗情况、肿瘤的转移能力等方面都有很大的差异，但是由于采集的标本量足够大，所以也足以发现有价值的信息。比如BAP1、DNMT3A、KDM5C、FBXW7以及TP53这几个基因如果发生突变，患者的预后就会比较差。而BRCA2和IDH1这两个基因如果发生突变则往往预示着预后会比较好。

不过在此也有必要提醒一下，这种多肿瘤分析的方式也有其弊端，比如就会漏掉与某种特定肿瘤高度相关的突变，例如与膀胱癌高度相关的KDM6A和ARID1A基因，所以我们应该两手都要硬，将单一肿瘤分析与多种肿瘤分析的方式紧密地结合起来。可是如果我们用大样本人群对上述多肿瘤研究工作所发现的相关突变基因的预后判断价值进行验证之后，就能够以这些突变基因为分子标志物，提早发现肿瘤可能转移、复发的高危人群，对他们给予相应的治疗和关注，改善他们的预后。在通过多基因表达谱分析所发现的早期乳腺癌患者人群中已经开始使用这种预后干预策略了。将来我们还可以对这些标志物与抗癌药物治疗反应性等指标的关系进行研究，不过这也需要更进一步的整合临床试验和各个肿瘤中心的基因组数据资源，因而也需要建立一套更利于各个不同研究机构之间进行数据共享的机制。

泛肿瘤分析方法简介。肿瘤基因组研究项目组收集了患有12种主要肿瘤的上万名患者的资料，通过对肿瘤变异情况和临床数据的比较和分析，获得了一系列非常有价值的发现。

另外这种全肿瘤研究工作对药物开发工作的帮助有多大呢？有一种策略就是对其中所有的药物作用靶标进行一次筛选，缩小范围以便提高药物开发工作的针对性。不过这并不是全肿瘤研究工作的最大价值，通过全肿瘤研究工作可以更进一步明确各基因或信号通路之间的功能联系，这才是最重要的意义。因为掌握了这些信息，如果再碰到某个基因编码的蛋白质不太适合当做药物作用靶点的时候，我们就可以绕过它，只需要选择该蛋白所在信号通路上的其它分子作为靶点，也能够起到同样的治疗效果。最近有好几个肿瘤基因组研究项目所发现的肿瘤相关信号通路（比如RNA剪接通路、转录调控通路以及代谢作用通路等等）全都在这个泛肿瘤研究工作中得到了验证，所以这些通路全都可以当做抗癌药物开发工作人员们的重点关注对象。

如果被我们纳入到泛肿瘤研究项目当中的肿瘤种类进一步增加，所关注的突变类型更进一步丰富（比如也关注非编码区里的突变），对基因组的注释也更加完全，那么在今后开展的泛肿瘤研究工作当中一定会有更加重要的发现。所有这些肿瘤的共同之处（所发现的突变）能够帮助科研人员开展更好的实验室研究，为药物开发人员提供更多更有价值的作用靶点，也有助于临床医生们选择更好的治疗方案，所以它们一定会造福全世界的癌症患者。

原文检索：

Alan Ashworth & Thomas J. Hudson. Genomics: Comparisons across cancers. Nature, 17 October 2013; doi:10.1038/502306a