最新研究：感染新冠后，一年内患阿尔茨海默病风险增加50-80%

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据法国《回声报》网站报道，根据世界卫生组织欧洲区域办事处13日公布的估计数字，至少1700万欧洲人在2020年和2021年遭遇新冠后遗症困扰。

自2019年12月新冠大流行以来，全球已累积感染超过6亿人，导至超过600万人死亡[1]。此外，一部分新冠感染者即使康复后，仍长期存在后遗症[2]，给世界人民的正常生活带来了沉重的负担。

尽管COVID-19的核心临床表现发生在呼吸系统，神经系统表现在COVID-19急性感染患者和康复患者中都很常见。这些神经系统症状包括嗅觉和味觉减退[3]、癫痫[4]、认知能力下降[5]、谵妄[6]等。越来越多的证据表明，冠状病毒SARS-CoV-2可以侵入中枢神经系统，影响大脑的结构、代谢、功能和活动。哈佛大学Stephen M. Smith团队对比了新冠感染病人感染前后的颅脑MRI影像学表现，发现感染后病人的眶额叶皮层和海马旁回的灰质显著变薄，与此同时，感染后的脑组织整体体积表现出明显的萎缩，相关成果发表于Nature杂志上[7]。

阿尔茨海默病是最常见的一种痴呆症，目前全世界有5000万人患有此病，而且科学家评估在未来几十年这个数字还会不断增加[8]。COVID-19造成的脑萎缩和认知能力下降都是阿尔茨海默病（AD）的核心特征[9]，这迅速引起了科学家们的关注，COVID-19是否和AD的发生/发展存在某种联系呢？值得注意的是，我们都知道ACE2是冠状病毒侵入人体细胞的关键受体，而在AD动物模型中，血管紧张素/ACE2活性降低与Tau蛋白过度磷酸化和β淀粉样蛋白(Aβ)病理增加有关[10]，这更引起了我们对COVID-19和AD存在联系的无限遐想。

近日，凯斯西储大学（Case Western Reserve University）的研究团队在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer's Disease）上发表了一项回顾性研究[11]，这项研究纳入了在2020年2月至2021年5月期间就诊的6,245,282名老年人(年龄≥65岁)，他们发现COVID-19患者相比非COVID-19患者，前者在诊断为COVID-19后360天内被诊断为阿尔茨海默病的风险显著增加，特别是85岁以上的患者和女性患者，他们的风险增加最大。

研究人员分析了来自美国的TriNetX 电子健康记录的数据，这个数据库包含了来自全美50个州超过9500万份住院与门诊记录，本次研究共纳入了410,748名确诊为新冠的患者和5,834,534名非新冠患者，与Non-COVID队列相比，COVID队列患者年龄更大，西班牙裔比例更高，未知种族比例更低，高血压、糖尿病、超重等合并症的比例更高。为了不让这些混杂因素影响COVID-19感染对新诊断阿尔茨海默病的风险评估，研究人员针对年龄、性别、种族、社会经济情况、合并症等因素进行倾向性匹配评分（PSM）匹配，匹配后的队列各组分构成之间无明显差异。

表1：PSM匹配前后COVID-19和Non-COVID-19队列的构成差异

接下来，研究人员按照年龄（65-74、75-84、≥85）、种族（黑人、白人、西班牙裔）和性别对队列进行分组，使用Cox比列风险模型进行分析，发现与匹配的非COVID-19队列相比，COVID-19队列新诊断阿尔茨海默病的风险增加了69%（HR: 1.69, 95% CI:1.53-1.72），这种风险的增加出现在年龄、种族和性别的各个分组中。

在COVID-19队列年龄分组中，≥85岁组人群新诊断阿尔茨海默病的风险增加最大，为89%，而75-84岁组和65-74岁的风险分别增加了69%和59%。

鉴于衰老是阿尔茨海默病的关键危险因素[12]，而既往研究[13]表明新冠病毒感染细胞后，会诱导产生细胞衰老相关分泌表型（SASP），即感染细胞会分泌多种促炎因子，使附近未感染细胞出现细胞衰老样的周期停滞。COVID-19是否通过SASP这种系统性的炎症引起人体细胞的衰老，从而促进阿尔茨海默病的发病呢？这为我们揭秘阿尔茨海默病发病的分子机制提供新的思路。

在性别分组中，女性COVID-19患者的风险增加了82%，较男性患者（50%）更高。在多种自身免疫性疾病中，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎，女性的患病率都明显高于男性，提示了性染色体[14]、性激素等女性特有的因素对疾病发生发展的影响。流行病学调查还表明，阿尔茨海默病患者中，女性数量为男性患者的2倍。识别阿尔茨海默病发病过程中性别这个变量所起到的作用和具体机制，将是我们全面了解阿尔茨海默病的重要课题。

在种族分组中，不管是黑人、白人还是西班牙裔，COVID-19队列都表现出了罹患阿尔茨海默病风险的增加（分别为62%、61%和25%），由于样本量较少，相较于白人群体，黑人群体和西班牙裔群体的风险置信区间更宽。在美国，非洲裔美国人患阿尔茨海默病的风险远高于非西班牙裔白人，有研究表明[15]美国黑人更容易罹患阿尔茨海默病是由于他们的社会经济情况（如生活环境）不如别的族裔，但阿尔茨海默病发病过程中是否有种族特异的基因易感性的影响？这还有待进一步的研究。而目前为止，尚未发现特定种族对新冠病毒更加易感，根据相关研究[16]，ACE2作为SARS-Cov-2的关键受体，其表达在种族间（亚裔/白种人）无明显表达差异。

表2：COVID-19队列不同年龄、性别、种族分组中新发AD的风险均较非COVID-19队列增加

目前，我们对于阿尔茨海默病发病的分子机制以及病情发展的影响因素了解还很有限，病毒感染[17]和神经系统炎症[18]被认为参与了阿尔茨海默病的发生发展，而由于SARS-CoV-2感染与中枢神经系统异常有关，这引起了科学家们的浓厚兴趣，本次凯斯西储大学的回顾性队列研究发现了COVID-19队列能够增加老年人（≥65岁）在一年内新诊断阿尔茨海默病的风险，为我们深入研究阿尔茨海默病发生发展的分子机制提供了新的思路，也提醒我们要持续关注COVID-19既往感染的患者，COVID-19后遗症可能会给他们及其家庭带来更长久的身心负担。

参考资料：

[1]https://news.qq.com/zt2020/page/feiyan.htm#/global

[2]Antonelli M, Pujol JC, Spector TD, Ourselin S, Steves CJ. Risk of long COVID associated with delta versus omicron variants of SARS-CoV-2.Lancet. 2022;399(10343):2263-2264. doi:10.1016/S0140-6736(22)00941-2