IVD临床培训解读——体外诊断试剂临床试验基本要求

心中u你

“ 在我国，体外诊断试剂是指：可单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用, 在疾病的预防、诊断、治疗监测、预后观察、健康状态评价以及遗传性疾病的预测过程中, 用于对人体样本( 各种体液、细胞、组织样本等) 进行体外检测的试剂、试剂盒、校准品( 物) 、质控品( 物)等。”

01

—

诊断试剂临床试验三大原则：依法、伦理和科学

注：2020年针对IVD会有一些更加详细的，分类细化的如何进行临床试验的相关操作指南，本文不做预测

如何进行临床试验设计和分析？

首先是伦理要求，需要充分考虑临床试验过程中对受试者权益安全健康隐私等方面的保护。其次是临床试验需要获得临床机构伦理委员会的同意，注册审评的过程中会审查是否有伦理审批批件，但是审评中心并不干涉伦理委员会具体工作流程和要求。接下来是机构和人员要求：

• 
  

三类3家;二类2家。机构要求: 机构资质：省级卫生医疗机构(药物临床试验机构可以)。.特殊使用目的产品:符合要求的市级以上疾病控制中心、专科医院或检验检疫所、成毒中心等。（144号令）.能力匹配(专业人员、设施设备).资质认定- 2019年备案管理(680号令）

上述所列的是按照2014年法规规定执行的要求

目前不强制要求省级卫生机构，有药物临床试验机构资质也可以，根据产品未来在何种环境下使用情况，在临床试验中尽量选择相关机构进行参与，如果企业伦理批件和协议都是19年1月1号后完成的，那么必须按照医疗器械备案要求执行，另外注意备案的机构、科室等信息，临床试验所涉及科室应该是已经完成备案的

02

—

方案要求与设计

1、方案统一

方案统一的意思，指试验设计等涉及到试验相关的内容要统一，方案如果变更，需要经过伦理委员会审评的，临床试验中关键内容需要在方案里尽量写明，方案中对培训和质控的要求，除了通用的要求外，还需要考虑针对本次临床试验专项要求（如涉及到），方案修订的规定，一定要在方案中体现

临床试验管理要求：方案的的各方职责内容中，要求尽量写明实施人员职责，并尽量细化，明确化；临床试验记录管理，注意递交的病例报告表中相应记录与原始实验记录中相关内容保持一致

目前有首次注册和变更两种情况需要临床试验，首次注册又分为进口注册、新研制产品注册和同类产品已上市三种情况

2、方案设计

方案设计中主要评价6种情况，试验方法、参照系统、同步设盲、受试者入组、样本量、统计分析方法，其中受试者入组排除和剔除是目前临床发补比较多的情况，需要在方案设计中特别注意

《1》a、新研制产品如何进行临床试验设计

定义：新研制诊断试剂产品——在国内没有同类产品上市的

新研制诊断试剂临床试验中需要证明临床性能，除了检测结果符合性要求外，还有产品由预期使用者在预期环境下使用，针对目标人群获得与受试者目标状态相关的检测结果的能力，即确认其临床意义

• 
  

试验方法比较研究：比较研究：试验用IVD产品 vs 诊断该疾病的“金标准”；病例随访：早期诊断、疗效监测、预后判断；参照系统的选择金标准：指现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法。如组织病理检查、影像学、病原体分离培养鉴定、长期随访等。

b、金标准方法可以通过多种方法结合的形式构建

举例：

1、流行性感冒病毒核酸检测试剂指导原则:

对于新型流感病毒核酸检测试剂，其临床研究应选择病毒分离培养鉴定和病毒核酸序列测定方法作为参比方法

2、结核分枝杆菌复合群耐药基因突变检测试剂指导原则:

对于新的结核分枝杆菌复合群耐药基因突变检测试剂，选择传统药敏试验方法(金标准)和基因测序作为对比试剂

3、肿瘤标志物指导原则:

用于治疗监测的新标志物:完成至少100例随访

4、药物滥用类指导原则:

无同类试剂批准的品种，与参考方法(气相色谱-质谱法、高效液相色谱法等)进行比较研究试验

c、金标准方法的确认原则：

1、金标准的确定应有充分的依据：

业内公认的诊疗指南+实时的行业实践

2、正确认识“方法学金标准”与“表型金标准”:

遗传病:新的突变位点

病原体:耐药基因突变检测

仅以测序作为对比方法?

举例说明：

遗传病新突变位点和病原体耐药新型突变，仅仅用测序作为比对方法，这个是不合适的，有可能有些位点和表型的关系存在差异，没有文献和指南特别支持的情况下，企业需要自己提供支持文件。比如通过表型金标准方法，加随访等方法证明新标志物是可靠的

d、样本入组的同步是相对同步，不要求完全同步，根据预期用途确认适用人群，然后再确认入组排除方法

举例说明：

肿瘤标志物产品样本入组筛选建议，常见问题，方案中规定了各种疾病相关的人群入选。但到临床数据汇总表中发现大量的体检人群样本入选

《2》a、已有同品种产品的临床方案设计

定义：已上市同类产品比较，是指在境内已经获批上市的产品

在选择比对产品过程中，企业应该充分了解比对产品的特性（预期用途、性能指标等）

举例：

1、待考核试剂盒是分型的，选择比对试剂盒是非分型产品。这个设计不满足临床试验要求

2、性能指标中，对比试剂线性范围比待考核试剂盒更窄，是不合适的

另外需要注意两者参考区间差异问题，在比对试剂方法学选择上，建议比对试剂可以选择比待考核试剂更高一点点的

《3》注册变更的方案设计

注意：变更前后两者是否可以比较

a、如果性能等发生明显改变的，是不好拿变更前后的试剂盒来直接比较的
b、最低样本量需要结合实际情况进行具体分析，以合理及统计学要求为准，不能够单单看法规要求
进口产品临床试验关注点：
a、需要充分评估流行病学背景差异，人种、地域差异等等，需要充分论述，如果以综述形式扼要论述的话，需要把相应的文献附上来作为相关佐证
b、其它影响因素中包括临床使用环境差异
但患者自测产品，目前没有成熟的方案借鉴。但有些国外的通则可供参考，审评中心也会尽快出台一些通则

03

—

临床试验报告

a、临床试验报告：

(一)正文内容和报告格式

1.基本内容

1.1引言

12研究目的

1.3试验管理

1.4试验设计

1.4.1试验总体设计及方案的描述

1.4.2试验设计及试验方法选择

(1)样本量及祥本量确定的依据

(2)样本选择依据、入选标准、排除标准和副除标准

(3)样本采集、保存、运输方法等

(4)“金标准” 或对比议剂的确立

(5) 临床试验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况

(6)质量控制方法。时质量控制方法进行简要的阐述

(7)临床试验数据的统计分析方法

(8)试验过程中方案的修改

1.5临床试验结果及分析

1.6 讨论和结论

文中方案是“我计划怎么做”，报告是“我是怎么做的”所以在报告中相关内容里，需要跟方案有相互呼应

举例：

人群和样本入组部分，针对方案中所提到的情况，报告中相应部分应说明一下，依据方案设计原则情况下，实际入组实施情况如何

常见问题举例：

1、多基因联检产品，临床评审的时候会提出多基因联检相关临床意义的问题
如果缺乏充分文献支持，需要企业自行提交相关证据支持

2、静脉血和指尖血不可比

3、交叉干扰样本的入组和统计分析，需要特别注意：统计分析这里需要注意，多级分层统计；注意临床试验批次可以跟注册检验批次不一致，或者试验过程中使用不同批次的产品

04

—

样本量要求

体外诊断试剂(IVD) 类别最低样本量：

1.采用核酸扩增方法用于病原体检测的IVD  500

2.与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的IVD 500

3.流式细胞仪配套用的IVD 500

4.免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒：

●与临床治疗、用药密切相关的标志物 1000

●其他具有新的临床意义的全新标记物 1000

●临床使用多个指标综合诊治的标志物之一 500

●与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关的标志物 500

5.用于血型检测相关的IVD 3000

6.新研制的IVD 1000

注意：罕见病例的酌情减少样本量问题，一个是提供充分证据，另一个是酌情

IVD临床培训现场提问回答：

1， 统计单位负责人是否可以是申办方——要求统计负责人有能力就行，可以是申办方人员
2， 对比试剂样本类型1种，申报的产品样本有2种，是否可以同源性比对——需要视情况而定，以第一种与对比试剂比对，另一种如果有批过的，可以与其他比对试剂比对或者同源性比对，需要视具体情况而定
3， 呼吸道抗原荧光检测试剂，可否用胶体金作为比对试剂——如果是定性的，应该基本没问题。但需要预实验证据支持两者性能具有可比性
4， 胶体金单项检测卡获批，今年注册单联卡组合的多连卡，能否直接使用单联卡——目前审评中心还在考虑该问题，请大家及时关注公众号的内容更新
5， 同步检测，对检测顺序是否有要求——确定规则，不引入偏倚即可
6， 随访频率是否有要求——建议申办方与机构沟通，确定好符合科学性要求的频率
7， 阳性样本比例——没有强制要求，但需要根据统计学和发病率要求确定
8， 一个患者的多份样本，可以作为多份样本入组吗——不建议

本文相关内容来自CMDE老师讲课整理所得

12319872

谢谢楼主分享！！！！