C反应蛋白与糖尿病肾病的研究进展

萝卜涨价了

糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)是糖尿病慢性微血管并发症之一，通常指由于高血糖引起肾小球基底膜增厚，系膜扩张以及细胞外基质增生，导至肾小球高滤过和蛋白尿。早期表现为微量蛋白尿，最后进展为慢性肾功能不全。既往多认为DN的发病机制是在高血糖状态下肾内糖代谢紊乱与血流动力学因素共同参与的结果，但临床研究表明，严格控制血糖和血压仅对部分DN有一定的延缓作用，绝大部分患者仍缓慢进展至终末期肾衰。近年来，炎症学说在DN发病机制中的作用备受关注，认为DN是一种低度炎症性疾病，DN的发病在代谢紊乱与血流动力学机制基础上，慢性炎症是其持续进展的关键因素。C反应蛋白(C—reactiveprotein，cRP)是炎症急性时相蛋白中最敏感的指标，越来越多的研究表明CRP和DN之间有着密切的关系。

1CRP的特性与功能

1．1CRP的发现CRP是1930年由Tillett和Francis发现的肺炎患者血清中一种与肺炎链球菌的菌体成分C多糖发生沉淀反应的物质。1941年Macleod和Avery、Abemethy先后证实这是一种急性感染时出现的蛋白质llJ。

1．2CRP的结构CRP由5个完全相同的非糖基化亚单位非共价联结而成，属于五聚素家族。每个亚单位的相对分子质量为23017，由206个氨基酸组成。编码CRP的基因位于1号染色体长臂。

1．3CRP的合成和代谢CRP主要由肝细胞合成，少量由炎症局部的巨噬细胞产生。正常合成率为1～10mg／d，急性炎症时每天合成>lg，循环中CRP半衰期19h。CRP不能通过胎盘，在体内分布较广，除血液外，胸水、腹水、心包液、关节液中均可测出。

1．4CRP的生物学功能CRP能通过结合细菌细胞壁上的C多糖来识别各种病原体以及患者机体受伤或坏死的细胞成分，它与C多糖、磷脂等形成各种复合物能以经典途径激活补体系统来清除这些病原体和坏死的细胞。CRP还可以通过特异的CRP受体增强吞噬细胞的吞噬作用，对各种病原微生物进行清除。

1．5CRP的检测方法传统的非标记方法主要有免疫扩散法和免疫电泳法，这两种方法操作简便不需要特殊仪器，但是检测的灵敏度较差。新的标记技术有胶乳凝集法、放射免疫测定法、酶联免疫吸附试验法和超灵敏的发光法，这几种方法都有很好的灵敏度，特别是乳胶增强免疫散射和透射比浊技术，使得CRP的检测能力提高到0．15mg／L，酶联免疫吸附试验法甚至可以检测到0．007mg／L浓度的CRP，故称为超敏CRP。

2CRP与DN的发生和发展

2．1CRP与尿白蛋白排泄率(urine'albuminexcretoryrate，uAER)关于CRP和DN的关系国内做过很多研究，证实了DN患者血CRP水平较单纯2型糖尿病患者和正常人都高，且CRP水平随着UAER的增加而增加j。提示炎症参与了DN的发生和发展，且炎性反应程度与DN的不同阶段密切相关。国外有学者对合并各种微血管病变的糖尿病患者进行研究，发现是否并发网膜病变和神经病变对血CRP水平影响不大，但UAER和CRP水平相关，在糖尿病所有微血管并发症中，只有DN和血CRP水平有关，也提示炎性反应在DN的发生中扮演了重要的角色J。但也有报道CRP和DN患者的UAER无关。国外一项研究对32位血CRP浓度<15mg／L的DN患者进行观察，发现血CRP水平和白细胞介素6、纤维蛋白原相关，但和UAER无关J。这有可能是因为观察对象被限定在血CRP浓度<15mg／L的范围，从另外一方面也提示慢性炎症和UAER之间可能只是有间接的联系，二者之间还可能存在其他某种因素的影响。

2．2CRP与DN的预测DN患者体内存在炎性反应，而炎性反应也是DN持续进展的因素。国内一项前瞻性研究对58例无DN的2型糖尿病患者进行降糖、降压等措施干预，追踪观察5年，28例在随访终点发生DN的患者与30例在随访终点未发生DN患者比较，前者入组时和随访结束时的血CRP水平高于后者j。提示，2型糖尿病患者在病程早期存在高水平的CRP，在一定程度上能够预测其发生DN的风险。另有报道，对DN患者追踪观察1年，测量血CRP水平和肾小球滤过率(通过双肾发射计算机体层摄影测定)，发现血CRP升高和持续处于较高水平的患者，其肾功能减退程度明显高于CRP正常组，提示血CRP水平高或有升高趋势的患者体内持续存在较强的炎症状态，其肾功能减退的危险性及速度增加L6j。作为炎症状态的标志物，CRP能否作为DN患者肾功能减退的预测因素还有待进一步研究。国外一项前瞻性研究对224例接受透析的终末期肾脏病(endstagerenaldisease，EST1D)患者进行追踪观察，发现CRP水平高组的病死率明显大于水平低组，在调整了一些潜在的影响因素后再进行分析，CRP仍是病死率的独立预测因素j。提示高水平的CRP不仅是肾衰竭持续进展的因素，在某种程度上还可以预测ESRD患者的预后。

2．3CRP与DN的进展DN患者到了晚期一般会发生贫血，脂代谢异常，营养不良等。国内有报道，DN患者血CRP水平的升高与肌酐和三酰甘油呈正相关j。国外也有报道，DN患者血CRP的升高和肌酐、体质量指数(bodymassindex，BMI)、糖化血红蛋白成正相关，和血维生素、叶酸水平成负相关J。这些都提示炎性反应参与了DN患者的糖、脂肪和维生素代谢异常和肾衰竭的进展。有人对DNESRD患者和其他肾病ESRD患者做了比较，发现DN—ESRD患者血CRP水平明显高于其他ESRD患者，且冠状动脉粥样硬化性心脏病患病率也显著高于其他ESRD患者，血中红细胞、血红蛋白、总蛋白和白蛋白浓度均显著低于其他ESRD的患者，提示DN—ESRD患者体内的炎性反应较其他ESRD患者严重，且DN—ESRD患者的冠状动脉粥样硬化性心脏病、贫血及低蛋白血症等并发症除与疾病本身关以外，还与体内的炎症状态有一定的关系，确切的机制还有待进一步研究。

2．4CRP与ON的心血管并发症近年来大量的研究表明，CRP不仅是一种炎症标志物，还是独立地预测心肌梗死、脑卒中和动脉粥样硬化等心血管疾病危险性的标志物之一。大多数DN患者晚期主要死于心血管事件，CRP也被试着用来评价DN患者心血管并发症的发生率和预后。但多数研究表明在DN患者，CRP还不能独立预测DN患者心血管事件的发生。国外的一项前瞻性研究结果表明，有传统心血管危险因素的DN患者血CRP水平和心血管事件发生率都较高，且CRP与动脉粥样硬化程度呈正相关，但在无传统心血管危险因素的DN患者血CRP水平与动脉粥样硬化程度则无相关性。CRP和充血性心力衰竭的发生率呈正相关，但这种关系只存在于CRP水平较高的患者。提示在DN患者，相对于传统的心血管疾病危险因素，CRP还不能提供更多的预测价值。另一项前瞻性研究表明，在伴有较严重的周围血管阻塞疾病(Fontaine期)的DN患者中，血CRP水平和心血管事件病死率明显升高，且二者有明显的相关性。但在周围血管病变较轻或无周围血管病变的DN患者中血CRP水平和心血管事件病死率则无相关性，表明CRP对DN患者心血管事件病死率的预测价值在很大程度上取决于周围血管病变的程度，而不能作为心血管事件病死率的独立预测因素J。以上说明CRP对DN患眷血管并发症的预测价值还有待i蒸步研究。

3CRP与DN的治疗

传统的观点认为DN的治疗主要是饮食控制，严格降血压、降血糖，延缓肾衰竭的进展速度。越来越多的研究证明，炎性反应存在于DN患者并且与DN的进展有关，提示控制体内的炎性反应对DN患者的治疗有重要意义，为DN的治疗提供了新的方向。一项前瞻性研究发现，2型糖尿病患者经过严格的血压和血糖控制，5年后没有发生DN的患者血CRP明显降低，而发生了DN的患者血CRP降低不明显|1。提示通过血压和血糖控制，有可能降低了体内的炎性反应程度而延缓了肾脏病变的发展。国内有研究表明，DN患者经胰岛素治疗后血CRP水平明显下降”。也有研究表明，罗格列酮能够明显降低DN患者血CRP水平和减少UAER|l。说明胰岛素和双胍类药物除了降糖外，还可能有减轻炎性反应作用，但胰岛素和双胍类药物的这种减轻炎性反应作用的机制和其确切效果还有待更多的研究。此外抗炎作用是否有益于DN的治疗也有争议，有报道氯沙坦可以明显降低2型糖尿病患者微量蛋白尿的水平，但其降低尿蛋白的作用与血CRP水平的变化无关，提示氯沙坦可以通过某种机制降UAER，但不是由于它的抗炎作用_l。

4CRP与肾脏病理的研究

国外一项研究对20例DN患者和6例正常人行肾活检并用抗CRP抗体染色，用酶联免疫吸附试验方法证实了这种CRP抗体主要结合经过修饰的蛋白单体形式的CRP(modifiedCRP，mCRP)。结果显示，所有患者的肾小球和85％患者的肾小管中可以检测到mCRP，而血管和问质中则检测不到。轻中度肾功能不全组[肾小球滤过率≥30mL／(rnin·1．73rn2)](11例)中只有4例呈现强染色，而重度肾功能不全组[肾小球滤过率<30mL(rnin·1．73fn2)]全部呈现强染色，正常人肾组织染色呈阴性。CRP染色强度和肾脏组织学变化严重程度呈明显正相关，但和血CRP水平和UAER则无相关性。说明mCRP在DN患者的肾脏组织中有沉积，并且与肾脏组织病变的进展和肾功能下降有关，但其在肾脏组织中的沉积和其损伤肾功能的机制还有待进～步研究。mCRP染色强度和血CRP水平不一致提示mCRP也可能在肾脏局部产生。

5CRP和1型糖尿病的关系

国内有研究表明，1型糖尿病患者微量蛋白尿组和大量蛋白尿组血CRP水平也较无蛋白尿组明显升高lj。国外也有报道，1型糖尿病患者血CRP水平在微量蛋白尿和大量蛋白尿组较无蛋白尿组升高，用多元回归分析法发现血CRP水平升高和UAER相关“。提示1型糖尿病患者并发DN也和炎性反应有关，其机制可能与2型糖尿病有相似之处。但也报道，在1型糖尿病患者血CRP水平和UAER的相关性受尿蛋白的量的影响，在显著蛋白尿组血CRP水平和UAER有相关性，而在微量蛋白尿组则无这种关系脚J。提示在l型糖尿病发展的不同阶段，慢性炎症在疾病进展中所起的作用可能不同。

综上所述，许多证据表明CRP和DN的发生发展密切相关，但其具体机制尚未完全阐明。随着对CRP和DN研究的深入，可能进一步揭示DN的发生机制以及CRP在其中所起的作用。