体外诊断试剂上市后增加适用仪器的审评探讨

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根据👉《体外诊断试剂注册管理办法》的相关规定，对已获批的体外诊断试剂增加适用仪器的情况，注册申请人可采取申请体外诊断试剂产品许可事项变更的方式进行注册申报。有别于注册申请，对适用仪器变更的情况，注册申请人可在不改变产品设计及技术原理的前提下，进行对设计变更的验证或确认，以更灵活地进行产品的研发和生产。

01不断探索新路径
随着已获批体外诊断试剂增加适用仪器的情况日渐增多，我们本着科学审评的原则，并结合国际先进监管经验，在实际工作中不断探索新的审评方式。具体实施路径是由制造商根据具体变更情形，从技术分析和风险管理两个角度说明变化部分对产品安全性和有效性可能产生的影响。企业根据相应分析，选择验证或确认变化部分对产品安全性、有效性影响的研究方法，并制定研究方法的选择依据及研究结果的验收标准。在此基础上，企业制定研究方案，开展对新的试剂盒和仪器组合的研究，并形成结论。
制造商可依据基于产品风险的评估，进行相应的设计变更验证与确认，分析并评价新增加的适用仪器对产品说明书所声称的分析性能及临床性能的影响。
分析性能包括对试剂盒性能以及试剂盒和仪器组合性能的评估验证。前者包括准确度、检测限、精密度、线性或溯源性等；后者包括携带或交叉污染、机载试剂和定标液稳定性、钩状效应等。

同时，企业应研究并确认新增加的适用仪器对体外诊断试剂临床性能的影响，例如是否会改变预期适用人群的参考区间或阳性判断值。另外，企业还应研究新增适用仪器对临床适应证的影响，如在定性、半定量和定量结果判读更改，样本类型更改或灵敏度增加的情况下，评价诊断灵敏度和特异性、阳性符合率、阴性符合率和总符合率等关键临床参数。

根据上述要求，企业对试剂盒和仪器组合进行评估验证或确认研究，在结果显示变更对产品的安全有效性不造成显著影响，且不引发新的风险或不显著改变现有风险时，注册申请人即可以产品许可事项变更的形式进行注册申报。
值得注意的是，当变更会影响到医疗决策的制定，即显著改变产品的临床性能时，制造商应基于对产品临床使用过程中潜在风险的考虑，将变更后的试剂盒按新产品进行注册申报。

02FDA的“仪器替代家族政策”
对于类似情况，美国FDA于2003年发布了“仪器替代家族政策”，并于2017年进行了更新。该政策的适用范围是已获批的体外诊断试剂产品增加适用仪器的情况，适用前提是，适用仪器已上市或与已获批的设备属于同一仪器家族。所谓仪器家族是指具有相同的设计结构、电气安全标准和电磁兼容性及功能的设备系列。
试剂和仪器可以是来自相同或不同厂家的产品。制造商应根据检测试剂盒的质量体系要求来评估新试剂盒和仪器组合的性能，以确保所申报检测系统具有可接受的性能。此外，试剂盒制造商负责确保经调整或更改的检测系统能够持续满足设计验收标准。
对于新试剂盒和仪器组合的性能方面的研究，及将已获批的检测系统性能转移到新的检测系统后的评价路径，FDA发布了相关技术指南文件，并建议将研究结果纳入PMA（上市前批准）的补充文件或510（k）（上市前通告）文件中，研究包括对定性检测和定量检测产品的转移研究。其中，定性检测应评估产品的诊断灵敏度、精密度，并使用临床样本进行比较研究；定量检测应评估产品的分析灵敏度、精密度、线性范围，并使用临床样本进行方法学比对研究。
若经过对试剂盒与仪器组合进行评估验证或确认研究后的结果显示，变更对产品的安全性和有效性不造成显著影响，且不引发新的风险或不显著改变现有风险时，制造商可考虑将检测试剂盒应用于新的适用仪器，并按质量管理体系要求进行相应的文件记录，或提交PMA补充文件申请。
根据FDA的规定，若发生下列情形之一，则制造商需提交新的510（k）或PMA申请。第一种情况是：体外诊断试剂的技术原理发生改变,具体包括反应原理（如双抗原夹心法、杂交捕获法）、检测模式（如化学发光法、比浊法）、测量方法（如终点/速率、定性/定量）、信号处理方法、数据获取和解读方式、分析前处理步骤等的改变。第二种情况是：主要原材料或关键反应成分发生更换，包括抗原和抗体、酶和底物、结合物、信号标记物、固相载体、引物和探针、目标物分离（如核酸提取）组分的更换等。

来源：CMDE-六部

编排：弗锐达