体外诊断试剂研发及市场发展概况（上）

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目前，全球医疗决策中约有三分之二是依据诊断做出，其中体外诊断（in vitrodiagnostics，IVD）已是预防诊断和治疗疾病过程中的重要环节。体外诊断从人体样本中获取临床检测信息，达到诊断的目的。体外诊断市场可以细分为体外诊断试剂和体外诊断仪器两个部分。就国内体外诊断市场而言，体外诊断试剂占据大部分的体外诊断市场。

国家食品药品监督管理总局（CFDA）2014公布的《体外诊断试剂注册管理办法》中指出，体外诊断试剂是指按医疗器械管理的体外诊断试剂，包括可单独使用或与仪器、器具、设备或系统组合使用，在疾病的预测、预防、诊断、治疗监测、预后观察和健康状态评价的过程中，用于人体样本体外检测的试剂（盒）、校准品、质控品等产品。CFDA2017年通过的《体外诊断试剂注册管理办法修正案》，表明体外诊断试剂全链条动态质量管理是提升产业格局、优化产品结构的监管方向。

1　体外诊断试剂领域的技术研发1.1　发展历程

体外诊断试剂行业在我国开展较晚，20世纪70年代才刚刚拉开帷幕[1]。1970年初， 我国小规模引进西方国家的技术设备，诊断试剂产业的雏形初现；1980年，开始大量引入海外先进技术，出现一批体外诊断试剂的生产企业，诸如生化类诊断试剂的北京中生、深圳迈瑞等生产企业，免疫类诊断试剂的上海科华、郑州安图等生产企业；20世纪90年代初期，生化类诊断试剂已有100多家的生产企业，免疫类诊断试剂的生产企业约300家，但大多数缺少合法资质，此时诊断试剂行业竞争白热化；90年代后期，CFDA着手对血源筛查类、免疫类诊断试剂开展市场清查，取缔违规不合格生产厂家；2010年之前，我国体外诊断试剂生产企业集中于较低端的生化与免疫诊断市场，缺乏创新性；2010年之后，体外诊断技术得到快速发展，尤其是分子生物学技术在临床检验领域应用带来的新一轮医疗革命。

近些年，我国先后出台了一系列规范性法规，包括《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》以及《体外诊断试剂质量评估和综合治理方案》，推进了体外诊断领域的基础研究，研究成果呈直线式增长，并有望在总量上赶超美国。

1.2　行业产业链

体外诊断试剂行业产业链是由上游原材料、中游体外诊断试剂、下游服务和需求共同组成（图1）。产业链的上游为原材料生产，当前我国诊断试剂领先企业均已加大原料研发力度。产业链的中游为试剂生产，且产业链所涉及的企业主要为位于中游的试剂厂商。目前我国体外诊断试剂中高端市场基本为国外大牌所垄断，国内生产企业数量众多但市场相对分散，产品同质化较为严重，逐渐进入到价格战阶段。此时，中游的体外诊断试剂厂商的渠道能力是竞争重点。产业链的下游业务拓展一般是通过经销商或由厂商直接销往医院、体检中心、临检中心、血站、防疫站及血液制品厂家等终端用户。目前各级医院是体外诊断产品最主要的终端用户。

从整个产业链来看，我国上市公司多集中在上游试剂原料提供、中游诊断产品生产和下游数据分析服务提供，部分核心原材料需要进口。我国新材料与上游试剂原料行业在近几年已经逐渐做大做强，根据美国分子诊断行业发展历程来看，我国体外诊断试剂行业已经进入到了行业整合提速阶段。

1.3　技术发展路径

按检测方法或原理划分，体外诊断试剂包括生化诊断、免疫诊断、分子诊断、即时诊断（POCT）、凝血类诊断和血液学等试剂。我国诊断试剂主要的四大类产品信息详见表1。

从20世纪初第一台生化分析仪诞生，到免疫分析和分子诊断的兴起，体外诊断行业得到快速发展。体外诊断试剂先后经历了生化诊断、免疫诊断、分子诊断与POCT4个发展阶段。其中，前3个阶段于实验室完成，最后1个阶段可在家中进行。另外，国内分子试剂占体外诊断试剂比约为5%，而世界范围内此比例高达11%，因此，代表了未来研发方向的分子诊断和POCT等细分领域在我国还处于早期发展阶段。

1.3.1　生化诊断

生化诊断（clinicalbiochemistry）产品在我国发展较早，为医院常规诊断检测项目。其检测系统大部分是开放式。国产试剂历经以往的发展，质优价廉，品种丰富。试剂基本完成进口替代，国产品牌市场占有率超过60%，国内生产性企业200多家。

1.3.2　免疫诊断

免疫诊断（immunodiagnostics）运用免疫学理论、技术与方法诊断各种疾病和测定免疫状态。免疫诊断试剂在诊断试剂盒中品种最多，主要用于肝炎检测、性病检测、肿瘤检测、孕检等。

免疫诊断技术包括化学发光免疫分析技术（CLIA）、时间分辨荧光免疫分析技术（TRFIA）、电化学发光免疫分析（ECLA）和流式荧光发光法等（表2）。区别在于标记抗原、抗体，最终定量检测反应信号所涉及的方法不同。

化学发光试剂在短短20年内快速发展，市面上已有4代试剂。第一代试剂主要以异鲁米诺为发光标记物，采用CLIA方法，代 表 有 索 林 的Liaison ；第二代试剂采用竞争性抑制酶免疫测 定（CIEIA），代表为强生的Ortho VitrosECi & Vitros3600，采用辣根酶标记鲁米诺为发光物；市面上主流的试剂主要为第三代试剂，包括采用CLIA用吖啶酯为标记物的试剂，代表为雅培的Architecti系列和西门子的Centaur系列，还有以碱性磷酸酶标记AMPPD为发光物的试剂，如 Beckman 的 BCI ACCESS2& DxI800、西门子的Immulite系列和奥林巴斯的AU3000i；电化学发光试剂，罗氏宣称其为第四代化学发光试剂，于1996年推出，其专利已经在2016年过期，国内已有企业在电化学发光领域进行了紧密布局。

1.3.3　分子诊断

分子诊断（moleculardiagnostics，MDx）是一门运用分子生物学方法、技术，以获得人体生物大分子及其体系的存在结构或表达调控的变化，为疾病的防治、预测、诊断、治疗和预后判断提供信息和决策依据的新兴学科。分子诊断检测的是遗传物质的状态变化，遗传物质的编码决定表达成什么样的蛋白，表达成什么样的蛋白又决定了具体的个体是怎么样的表型，具体的表型又可能影响面对不同的病原体时的症状、进展等。

人体遗传物质（核酸）的状态和变化情况检测是分子诊断的核心。核酸检测的应用可大致分为3类：临床感染性疾病病原体核酸检测、血液筛查核酸检测、人体基因核酸检测。分子诊断的主要技术有核酸分子杂交（FISH）PCR和生物芯片技术。

分子诊断的发展（图2）可分为3个阶段：1978年简悦威等应用液相DNA分子杂交成功地进行了镰形细胞贫血症的基因诊断，标志着分子诊断的诞生，此阶段分子诊断仅应用于检测遗传病以及产前诊断；由KaryMullis于1985年发明的PCR，经过不断发展，已成为分子生物学实验室的必备技术；1992年美国Affymetrix公司制造出第一张基因芯片标志着分子诊断进入生物芯片阶段，分子诊断应用进一步扩展。

1.3.4　即时诊断

即时诊断（point-of-caretesting，POCT），又称即时检测、即时检验、现场快速检测或者床边检测，通常不一定需要临床检验师来进行，在采样现场即时开展分析。POCT类产品具有使用方便、高效（出结果时间快，判读时间多在15min内）以及准确度高等特点，对于疾病预防、确定病因和预后效果、提高治疗有效性和减少医疗成本有重大意义，能满足各级各类医疗机构的临床检测需要。1995年美国临床实验室标准化委员会发布AST2—P文件，决定对POCT进行标准化管理。

POCT概念及技术在2004年首次引入我国，自2006年举办了多届POCT高峰论坛，我国POCT得到快速发展。2013年10月国家标准化管理委员会发布了《GB/T29790—2013即时检测质量和能力的要求》国家标准，将POCT命 名 为“ 及 时 检 测”，同时对POCT产品的质量保证能力提出了明确要求，该标准于2014年2 月1日正式实施。

POCT技 术 经 过 多 年 发 展，目前主要可分为干化学技术、胶体金技术、传感器技术、生物芯片技术、未来有望代表技术主流的微流控技术及红外和远红外分光光度技术。技术的创新升级使得POCT的检验范围、精度等方面都得到了极大地发展。