【转载】糖化血红蛋白的临床应用解析

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糖化血红蛋 白(HbA1c)是血中葡萄糖与血红蛋 白游离氨基发生非酶促糖基化反应的产 物，反映检 测前 2～3个 月 的平 均 血 糖 水 平。 自 1968年Rahbar_l在 糖 尿 病 患 者 的 红 细 胞 中 首 次 发 现 HbA1c，并证明其与糖尿病密切相关 ，至今 已 40多年，在此期间 ，经过全世界科学家和临床医师的反复 探索 、研究和实践 ，人们对 HbA1c应 用的认识越来 越深入和全面。HbA1c不仅是 目前 国际公认 的糖 尿病血糖控制与监测的金标 准，而且大量 临床研究 表明其与糖尿病慢性并发症的发生发展密切相关。 近年来 HbA1c的临床应用 已逐渐拓展至糖尿病 的 筛查 、诊断及预测等方面。

一、 HbA1c与糖尿病血糖控制和慢性并发症

糖尿 病 防治 领 域 最 具 里程 碑 意 义 的两 项研 究——糖尿病控制与并发症研究 (DCCT)及英国前 瞻性糖尿病研究 (UKPDS)均证 实以 HbA1c为 目标 的强化血糖控制可降低糖尿病慢性并发症 的发生风 险 。J，从而明确了 HbA1c与糖尿病慢性并发症 的密切关系 ，确立了 HbA1c作为衡量血糖控制水准金 标准的地位。此后 国际上 围绕HbA1c与糖尿病慢 性并发症涌现了大量的多中心临床研究 ，进一步验 证 了 HbA1c在 血糖 监测 和控 制 中 的重 要性。

DCCT及 UKPDS研 究 显 示 糖 尿 病 微 血 管 并 发 症的发生风 险均 随 HbA1c的升 高而 升高 ，UKPDS研究还发现 HbA1c每降低 1％ ，微血管终点事件发 生风险可降低 37％[2-3]。1项来 自马来人 的研究显 示检测轻度及中度视网膜病变 的 HbA1c合适切点 分别为 6．6％及 7．0％_4J。2009年国际专家委员会 总结了来 自埃及、Pima印第安人 、全美健康 和营养 调查 (NHANES)3项 流行 病 学调 查 的结果 ，指 出HbA1c6．5％可识别存在进展型视 网膜病变风险的 患者 J。Detect．2研究对来 自5个 国家 的 9项研究 进行了综合分析，得出 HbA1c6．4％是判断糖 尿病 视 网膜病变 的切点 J。侯佳 宁等 对 中 国 2型糖 尿病患者的研究显示，HbA1cI>6．5％的患者视 网膜 病变患病率急剧增加 ；并指 出病程 ≤5年 、5—10年 及 ≥l0年 的2型糖尿病患者视网膜病 变显著增加 的切点分别为 8．1％ 、6．1％ 和 5．6％。糖尿病 治疗 和血管保护行动：百普乐与达美康缓释片对照评估研究 (ADVANCE)显示 ，5年 随访 时 强化 治 疗 组HbA1C水平明显低于标准治疗组(6．5％ 比7．3％ )， 同时微血管终点事件发生率 明显较标准 治疗 组降 低 ，其中主要是糖尿病 肾病发生率明显降低。

糖尿病大血管并发症是糖尿病致残 、致死的主 要原因。Selvin等 对糖 尿病 患者的荟 萃分 析发 现 ，HbA1c每升高 1％ ，1型糖尿病和 2型糖尿病患 者发生冠心病的相对风险分别增加 15％和 18％，发生外周动脉疾病 的 RR分 别增加 32％和 28％。芬 兰 1项 10年前 瞻性研 究 显示 ，基 线 时 HbA1c≥6．5％的女性 10年后发生心血管事件 的相对风险为 [2．99(2．50～3．56)] 。Ray等 对 5项心血管终点事件前瞻I生研究共 3万多名研究对象的荟萃分 析结果发现，强化治疗组的 HbA1c较标准治疗组平 均降低 0．9％，而非致死性心肌梗死降低 17％ ，心血 管事件发生率降低 15％。

二 、HbA1C在糖尿病诊断中的应用(一)HbA1C诊断糖尿病的切点

传统的糖尿病筛查和诊断的主要方法是血糖测 定 ，包括空腹血糖(FPG)、随机血糖及 口服葡萄糖耐量试验(OGTF)负荷后血糖 (2hPG)等。这些指标 的变 异 度 高，影 响 因素 多 ，重 复性 差 ，且 FPG 和OGTF检查需至少空腹 8h，准备及操作要求高。此 外 ，糖尿病的核心问题是其慢性并发症 ，是长期高血 糖作用的结果，而血糖测定仅反映检测 瞬间的血糖 水平，无法体现糖尿病“慢性高血糖”的特点。鉴于 传统糖尿病诊断方法缺点多和漏诊率高 ，迫切需要 一个 简便 易 行、准确 、可重 复 性高 的诊 断 方法 的 出现。

早在 1997年 ，美 国糖尿病学 会 (ADA)已认识 到采用 HbA1c诊断糖尿病 的可 能性及 优越性 ，然 而，由于当时 HbA1c检测 尚缺乏统一及标准化的方 法 ，因此未 推 荐用 于糖 尿 病 诊断。近年 来 ，随着 HbA1C检测国际标准化工作 的开展 ，才将 HbA1C作 为糖尿病诊断方法一事提上议程 。2009年 由ADA、 欧洲糖尿病学会(EASD)、国际糖尿病联盟 (IDF)组 成的国际专 家委员会 依据来 自埃及 、Pima印第安 人、NHANES3项 流行病 学调查结 果 ，提 出 HbA1C 6．5％可以识别进展型视 网膜病变的风险 ，诊断糖尿病具有足够的敏感性和特异性 ，一致 同意推荐其为 糖尿病 诊断 切点 ，并发布 了工作 报告 。2010年 ADA正式确定将HbA1c／>6．5％作为糖尿病 的诊断 标准之一l12]。2011年世界卫生组织(WHO)也正式 推荐HbA1c6．5％作为糖尿病的诊断切点。

(二)HbA1C诊断切点的种族差异

HbA1C具有种族差异 ，目前推荐 的 HbA1C诊断 切点是基于 HbA1C与进展型糖尿病视 网膜病变的 良好相关性，然而不同种族和人群的 HbA1C最佳切 点可能具有差异。Olson等¨ 人选了不 同种族人群 来判断应用 ADA推荐的HbA1c6．5％标准诊 断糖 尿病的准确性 ，结果发现 HbA1C6．5％0标准在黑人 中假 阳性率较高 (为 1．8％ )，而白人中假 阴性率较 高(达 78％ )。Davidson和 Sehriger 以 NHANES— III为研究人群 ，发现不同种族人群 问 HbA1C水平 差异较大 ，最终建议使用 HbA1C7．0％0为诊 断标准 以降低 假 阴性 率。来 自加 拿 大多种族 研 究 发 现 HbA1C6．1％是识别糖尿病的合适切点¨ 。另一项 来 自日本 的研究 见到 HbA1c6．1％适 于识 别糖尿 病 。

与此同时，国内学者就 中国人群应用HbA1C诊 断糖尿病作了大量的研究。周翔海等的研究表明北 京社区人群 中 HbA1c6．0％是识别新诊 断糖尿病的 最佳 切 点，敏 感 性 和 特 异 性 分 别 为 80．0％ 和 89．8％ 181。 来 自青岛 2332名社 区居民的研究提示HbA1C识别糖尿病的最佳切点为 5．6％ ，低于 ADA 推荐的 6．5％EIg]。包玉倩等_2。。对 4886名上海社 区人群的研究结果表 明，HbA1C6．3％诊 断糖尿病 的 准确度与 FPG7．0mmol／L者相似 ；若在糖尿病高危 人群中，HbA1C6．3％诊 断切 点 要 明 显优 于 FPG 7．0mmol／L及 HbA1C6．5％ 。此 外 ，也 有 学 者 认为 中国人群 中诊断糖 尿病 的 HbA1e最佳切点分别 为 6．1％和 6．2％ 。由于 国 内 目前 的研 究 均 是HbA1C与 OGTr诊断糖尿病切点的对 比研究 ，尚缺 乏大样 本人群 HbAIC与糖尿病特异性慢性并发症 的资料。此外，HbA1C的测定方法也未 在全 国范 围 内达到统一标准化 ，故 目前不推荐 HbA1C作为我 国 糖尿病诊断标准。

三 、HbA1C对糖尿病的预测价值

众所周知 ，血糖调节受损(IGR)的人群 ，包括空 腹血糖调节受损 (IFG)及糖耐量异常(IGT)人群 ，日 后进展为糖尿病患者的可能性显著高于普通人群。中国大庆糖尿病预防研究发现 ，90％的 IGT人群将 于 20年后发生糖 尿病 。大庆研究 、美 国糖尿病 预防项目及芬兰糖尿病预防研究等大型长期随访研 究发现 ，糖尿病前期人群早期生活方式干预可显著 降低糖尿病及心血管事件的发生风险 。因此 ，筛查糖尿病前期人群并对其早期开展生活方式干预 对于控 制糖 尿 病 的流行 和 发展 具 有 十分 重要 的意义。

IGR人 群 的 定 义 也 是 基 于 血 糖 水 平 的，但 HbA1c对于预测糖尿病发 生 的重要价值 早 已为研 究者们重视。Edelman等 随访研 究发 现随着基 线 HbA1c水平 的升高 ，3年 内糖尿病的发生 率显著 升高 ，在HbA1c≤5．5％ 的人 群 中发生率 仅为每年 0．8％ ，而在 HbA1c6．5％ ～6．9％ 的人群 中平均每 年高达 18％，基线 HbA1c是新发糖尿病最强的预测 因子。 日本 1项研 究将 HbA1c5．8％作 为正 常上 限 ，结果发现基线HbA1c≥5．8％的人群 ，无论 FPG 水平如何 ，7年后 发 生糖 尿病 的风 险是 HbA1c < 5．8％者的 2倍。Heianza等 研究发 现 5年随 访时新发糖尿病患者 中有 86％基线时存在糖代谢 异常 (FPG 5．6～6．9mmo]／L或HbA1c5．7％ ～ 6．4％)，单纯 HbA1c5．7％ ～6．4％与单纯空腹血糖异常(FPG5．6—6．9mmol／L)5年后发生糖尿病 的 危险比近似，而联合 HbA1e与 FPG可有效检测 出更多糖尿病的高危人群。有学者综合分析 了 16项有 关 HbA1c预 测 糖 尿 病 发 生 的研 究 ，发 现 HbA1c5．5％是糖尿 病发生率 显著升 高 的转折 点 ，HbA1c 6．0％ ～6．5％发生糖尿病的危险性最高。

2009年 国际专家委员会在推荐 HbA1e≥6．5％ 为糖 尿 病 诊 断标 准 的 同时 ，还 特 别 指 出 HbA1c6．0％ ～6．4％的人群是发 展为糖 尿病 的高危人群 ， 建议及早进行干预 。由于 6．O％ ～6．4％这 一 区 间会 遗 漏大量 的 IFG 与 IGT人 群 ，因此 2010年 ADA报告中将此范围扩大到 HbA1e5．7％ ～6．4％ ， 并与IFG、IGT人群并列为糖尿病高危人群¨ 。由 此可见 HbA1c升高对预测糖尿病 的重要性 ，因此对 尚未达到糖尿病诊断标准的人群，即使血糖不高而 仅 HbA1e升高也要引起高度重视 ，及 早干预 ，延缓 甚至避免其进展为糖尿病。

四、HbA1c与糖尿病筛查

与糖尿病诊 断相比，筛查糖尿病 的目的是筛选 出糖尿病患者或高危对象 ，以进一步检查 或干预。因此与诊断方法相 比，筛查注重的是高敏感性 而非特异性 。由于行OGTr准备及操作较复杂、耗时、相 对昂贵，依从性 较差 ，目前较多采用 FPG为筛查方 法 ，单纯 FPG筛查会遗漏大量仅2hPG升高 的患 者 ，因此 敏感性低。HbA1c操 作简单 易行 ，可重复 检测 ，适于大型筛查工作。

2007年 ，Buell等 样本量达 4935人的分析显 示 ，若以 FPG≥7．0mmol／L为糖尿病诊断标准 ，以HbA1c5．8％ 为筛 查切点 的敏 感性 和特异 性可 达86％和 92％。Saudek等 建议使用 HbAIc人群平 均值±2个 标准差 (6．O％ )为糖尿 病 的筛查 切点 。 国内学者以 OGTr为金标准，证实单用 FPG或 HbAlc 筛查 的敏感性 较低 ，而联合 FPG≥6．1mmo]／L及 HbA1cI>6．1％筛查糖尿病 的敏感性及 特异性可达 96．5％和96．3％ ，联合 FPG／>5．6mmo]／L及 HbA1e I>5．6％筛查 IGT的敏感性和特异性可达 87．9％和82．4％ [32j。 基于中 国社 区人群 的研究显示 HbA1c 5．9％筛查糖尿病 的敏感性 与特异性达到最佳平衡 点 ，分别为77．7％与 78．2％E2o]。由此可见 ，2010年 ADA筛查糖尿病高危人群的标准——HbA1c5．7％ ～ 6．4％ 与FPG 5．6～6．9 mmol／L 或 2h PG 7．8 ～ 11．0mmol／L12j有较大 的实用价值。

五 、正确对待HbA1c的检测结果

HbA1c的临床应 用优 势凸显。首先检 测不需 空腹采血 ，检测前不用做特殊的准备工作 ，可提高受 检者 的依从性 。其次，短期生活方式的改变不会影 响 HbA1c水平 的变化 ，不受 短期 节食 或运动 的影 响。此外 ，HbA1c反映 的是 慢性高血糖状态 ，与糖 尿病慢性并发症的相关性更为显著 。

不过 HbA1c的检测结果也易受 到外 界因素 的 影响：(1)血红蛋白的更新速度，任何可以影 响红细 胞平均寿命 的因素都会改变 HbA1e的浓度且不依 赖于血糖水平 。(2)药物 因素 ，如维生素 C、维生素E、大剂量的水杨酸盐、促红细胞生成素治疗者及氨 苯砜可使测 定结果 降低 。(3)HbAIc存在种 族 差异 ，且独立 于血糖水平。(4)样本贮存 时间与温 度 ，HbA1c测定结果可随样本贮存时 间的延长而逐 渐升高 。(5)HbA1c还可 能随着年龄增长而增高 。 此外 ，因为 HbA1c是反 映长期血 糖平 均水 平 的指 标 ，如 果 患 者 近 1～2个 月 内才 出现血 糖 异 常 ， HbA1c并 不 能完全 反映患 者现 阶段 的血糖 水平。 对于血糖急骤上升的 1型糖 尿病 患者，HbA1c也无 法反映其急速的血糖变化 ，故联合血糖检测依然 十 分必 要 。

总之 ，HbA1c已从单一的血糖监测指标延伸 至 糖尿病的预测、筛查 、诊断等各个方 面，是 集多种功 能为一体 的复合 指标。HbA1c的标准化 检测正在全球范围不断完善 ，关于不同 国家和种族 的 HbA1c 诊断切点也得到 了广泛关注和论证。相对而言 ，我 国各地区HbA1c检测标准尚未统一 ，尤其是偏远地 区可能还无法进行 HbA1c检测 ，HbA1c诊断糖尿病 切点也未能确定，尚需要大样本研究为确定 中国人 HbA1c诊断糖尿病的适宜切点提供循证医学证据。

因此 ，HbAlc在糖尿病诊断、筛查及 预测 中的应用 尚有时。