打破基因预测神话: 基因不是万能的

青草

基因决定论的时代象征

DNA是我们这个时代的象征。它传达出一种强大的理念，那就是人类个体可以科学地还原成一份明确而具有决定性的编码。我们随处都能听到这种理念：宾利汽车公司招聘员工时说：“努力工作的精神就在我们的DNA中。”足球运动员大卫•贝克汉姆说：“足球就在英国的DNA中。”而旧金山金门大桥的一位收费员说：“我们的DNA就扎根在这座桥上。”

这些说话在字面上看是不对的，但是，尽管我们理解它们的象征意义，这些说法还继续反映出我们的想法，影响着我们的观念。即便是生物学家，他们同样也是人，也常常会有这种象征式的想法，把一些基因本来没有的特性赋予那些基因。这些象征之所以可以大行其道是因为我们的社会有一种根深蒂固的信念，那就是基因是一种清晰可见的东西，它可以解释我们每一个人的本性，让这些本性成为与生俱来的东西，从而本性变得可以预测。如果说氢和氧是组成水的原子，那么基因就是组成我们的原子。

DNA把我们包围了：每周都会有新闻宣布发现了“决定”这个或那个性状的基因。直接面向消费者（DTC）的基因检测和寻根公司正在蓬勃发展。因为消费者相信比起那些家族故事，自己的基因能够告诉自己更多关于先祖的信息。他们还想知道自己是否注定要遭受特定疾病的折磨，人们相信，这些也写在了基因中。从精子库的运作中可以看出，准父母会考虑候选捐精者的爱好、语言、喜欢的食物以及教育程度，就好像这些特征会印在他的精子中一样。

基因的预测能力是有限的

即便我们怎样热衷于认为基因是能够决定一切的，但这种万事归于基因的想法与我们对现实世界的观察并不一致。事实上，从很多方面看来，基因对每个人产生直接影响的简单图景已经过时。首先，我们现在知道没有基因是单打独斗的。复杂性状——比如我们大多数人最终会得的那些病——来源于多个基因之间或者基因与环境之间的相互作用。预测疾病不仅需要确定我们的基因型——也就是我们遗传到的那一套独特的DNA序列，还需要预测我们未来的环境——我们吃什么、喝什么、呼吸什么或者用什么药等等。无论是DTC公司还是其他什么人，不管他们多么“专业”，都预测不了这第二点。

由于环境各不相同，而每个人的基因组也是独一无二的，所以对于某个特定性状或疾病的多次研究通常会得到不同的结果。对于疾病风险的DTC估测本质上是一种概率，而不是固定不变的。根据文化和行为特征来选择精子捐赠者也面临同样的问题——基因发挥的作用很可能淹没在了文化和环境因子的影响中，这其中包括捐赠者成长过程中接触到的食物，或者他是否有钱上大学。

所谓企业和国家都有自己的DNA这种比喻，还有对于基因会直接造成决定性影响的信念，这两种想法可能会给我们描绘出一幅简单、舒适而诱人的因果关系图。但是，这种做法就好比是把宗教上的“灵魂”这个概念替换成了现代化、科学化的“基因”这个概念，这是非常具有误导性的。它试图给事物赋予一种固定的、形而上学的本质，类似加尔文主义的宿命论，并且大大简化实际上很复杂的现象（教条的信仰就是这种类型的东西）。这么做是有代价的。

基因当然是真实存在的，所以关于我们自己，它们能够告诉我们什么，这一点很重要。它可能会告诉你，根据你的基因型，你患心脏疾病的机会是（比方说）15％。这是一种风险，或者说概率，不是一种必然的东西。概率不同于“诱因”，很难去把握它们。即使是最简单的情况，比如我们抛硬币决定谁掏钱买水，我们可能会说拇指是抛起动作本身的诱因，但我们倾向于认为实际的结果——“正”或“反”——是一种“机会”。

那么机会是什么意思呢？我们很容易理解抛硬币这种问题，抛一次硬币得到正面或者反面结果的机会是50对50。这听起来很简单，但当我们需要预测多次抛投的结果时又会怎样呢？这就有点儿像我们想要根据一个人的基因型来预测心脏病或糖尿病等生活中某件事情的风险。我们每个人都有一套独特的基因型（也就是等位基因），对应上百种不同的基因，分别对疾病的发生概率有所贡献。它们每一个是干什么的？它们的贡献是“患病”还是“健康”？进一步说，我们问这些问题是否现实？

疾病预测不同于抛硬币，它需要了解、假定或者猜测每个特定基因型引起的潜在风险，这种风险因基因而异，不像硬币正反面那么简单。根据一个人的基因和他此后重大的人生决定能够预测些什么？这又是怎样一种“可能性”？正如一枚偏向正面的硬币也能抛出反面的结果，继承了增加糖尿病风险的基因型也不一定真的会得病。就算是我们假定风险预测很可靠，人们也很容易把风险看得过于严重。假说某种疾病在一般人群中的风险是2％，而我们的最佳推测是你的基因型会把风险增加25%这么多，但你的实际风险也只是变成了2.5％。

达尔文和孟德尔带来的基因宿命论

今天人们所说的基因这个隐喻是由来源于19世纪的两条脉络编织而成的。1858年，阿尔弗雷德•拉塞尔•华莱士和查尔斯•达尔文提出了一个令人惊叹的新体系，完全唯物地理解生命，彻底摆脱神秘主义。他们说，从共同祖先分歧进化的历史进程导致了生物的多样性，如今的这些性状和功能是自然选择的结果。达尔文和华莱士发展理论的时候是牛顿时代，那时科学的目标是用“自然法则”来理解世间的存在。达尔文在进化生物学的基础文献《物种起源》（1859）中表达了自己的观点，他认为自然选择就像万有引力一样无处不在，在这个竞争残酷的世界中，自然选择实际上是具有决定意义的原因性动力。

进化决定论是基因隐喻的第一条脉络，自然选择只会保留以前那些成功物种的遗传物。基因隐喻的第二条脉络来源于一位与达尔文同时代的人——约翰•孟德尔。为了理解遗传的本质，他对豌豆进行了研究。他的发现也完美地契合了牛顿的世界观。如果说自然选择像万有引力一样是一个自然规律，那么孟德尔的遗传定律就是要找出生物起源的基本组成。通过选择某些已知可遗传的性状，孟德尔发现了一种遗传模式，这种模式可能是科学史上最强大的研究设计工具；随后的遗传学研究最终确定了DNA的性质，以及基因在DNA中的位置和结构，也知道了DNA是如何编码蛋白质的。然而，孟德尔的思路也同样把我们困在了决定论的概念中，对于基因功能的定律性阐释让我们觉得由独立基因产生的性状本身也是独立的。这造成了一种遗传迷信：豌豆的种子里已经有了小青豆，或者人的受精卵里已经有了一个小人。

孟德尔指出，遗传就像抛硬币一样也是机会性的。每位父母的每个基因都有两个副本，对每一个子女来说，每位父母可以随机地将一个副本传递给他/她。但是，一旦随机传递的特定副本被后代传承下去，它们在后代中的影响就遵循因果决定性原则：豌豆颜色要么是绿的，要么是黄的；豌豆表面要么是皱缩的，要么是光滑的。

多基因决定的概率论

在很多的实例中，基因似乎的确是决定性的，就像它们在孟德尔的豌豆中所作的事情一样。例如，似乎有数百项已知的疾病都是由一种或少数几种基因变异引起的，这些变异破坏或摧毁了一些主要通路中的基因。这样的例子包括囊性纤维化、肌肉萎缩症，还有雷特氏综合症或泰-萨克斯病等神经系统疾病。但是，原则上说，这些“孟德尔疾病”（也就是单基因遗传病）是发生在发育早期的罕见性状，与后期接触到的生活方式无关。医学遗传学成功挑出了这些容易找到的目标，但是这些成功不能告诉我们怎样去搞定其他目标。

这并不是因为努力不够。对于常见的疾病，比如肥胖、心脏病、II型糖尿病、中风、高血压、癌症、哮喘等等，为了找出“某些”“致病”基因，我们已经花费了数十亿美元，但基本没有取得显著的成功。这样一无所获的结果的确令人相当沮丧。对于大多数性状和疾病而言，患者的家庭成员带有同样性状或者患有同样疾病的风险往往也会增加，这其中的相关性使得我们不能将病因完全归咎于家庭成员共同拥有的环境。这种相关性也有力地加强了DNA的象征意义，它表明基因对于风险一定有着重要的贡献。但如果真的是这样，在我们寻找基因的时候，它们怎么又像鳗鱼那样狡猾难寻？其原因就在于，无论是基因的遗传还是基因产生的影响，这种遗传的因果关系结构都是概率性的。

我们在学校学到的标准“科学方法”都是先提出一个因果假设，比如：低密度脂蛋白受体基因（它会影响胆固醇水平）的突变可以导致心脏疾病，然后对假设进行检验。然而，这种基予特定假设的研究大多都落了一场空。2003年完成的人类基因组计划很大程度上开启了大规模DNA测序技术的发展，这使得人们普遍放弃了基于假设的标准遗传学，取而代之的是所谓的“无假设”的基因组学。

基因组方法的观念与DNA的隐喻是一致的，它假定基因必定会引起某种人们感兴趣的性状，要做的就是从整个基因组中找出特定的基因变体（是指等位基因），这些基因变体在具备性状的个体中比不具备性状的个体更常见。这种方法带来的希望就在于，一旦我们对整个基因组的变化有了详尽的了解，我们很快就能消除那些现在令我们大多数人衰弱或致命的疾病。

寻找致病基因的基因组研究已日趋壮大，也变得更加烧钱，但与之相称的重大成果尚未滚滚而来。对于人们关心的性状或疾病，基因整体影响的估测还不明确。我们现在发现的是“多基因”的因果关系。也就是说大多数情况下，基因组中有许多不同的部分各自发挥细微的影响。

每个遗传变异都是一次作用微弱、几率不定的“抛硬币”事件，而每个人都在进行着一组互不相同的“抛硬币”实验。

一个研究得比较深入的经典案例就是克罗恩病，这是一种家族性肠道炎症，因此人们认为其中可能有重大的遗传因素存在。然而，伦敦大学学院的希瑟•埃尔丁及其同事最近的研究估测，与该疾病相关的基因有大约200个，大多数影响较小，这说明该疾病的遗传学背景较小。这项研究发表在了《美国人类遗传学杂志》上。我们再次类比抛硬币，每个致病基因的变异都以某种概率来影响患病风险，这些概率通常很小——远远不到50对50，而且不能保证同样的变异在不同的携带者、不同的人群、不同的性别或者不同年龄的人群中会造成同样的风险。这就好比说每个硬币都在不断改变它们向上或者向下的概率。因此，这类“个性化基因组医学”的预测效力通常相当薄弱，就像是想要综合预测数百次抛硬币的结果，但每次抛硬币都有特定的几率。这就是为什么尽管有一些幸运的特例，但是所有这些遗传研究的临床或医疗价值迄今为止还是不受重视。

正常性状面临的情况与疾病一样。身高是一个容易测量的特征，而且显然具有家族性。人们已经开展了许多研究想要找出控制这一性状的基因，预计有700个左右，其中已经发现有超过400个基因区域对身高有影响，但是跟上文所说的情况一样，它们没有一个有较大的影响。事实上，据埃克塞特大学2010年10月发表在《自然》上的研究证实，到目前为止，只有10％左右的身高差异性得到了解释。人们还会发掘出更多影响身高的基因，但是人们也会发现诸如饮食或疾病这样的环境因素也对身高有影响。

身高和克罗恩病只是众多同类案例中的两例。现在有证据表明行为和精神特质也同样是难以用遗传学解释的，相关的研究与酵母、昆虫和植物等其他各类物种中的同类研究相似。研究中记录下来的是自然界中存在着的无情事实。对于那些依然期待着简单基因决定论的人来说，这些事实也许并不受欢迎，但不管怎样，复杂性状是受到多个基因影响的（或许不应该再说“引起”），单独每个基因的影响很小，而且通常难以确定。此外，虽然遗传学家一般不会认真考虑环境的影响，但不可否认，疾病的风险中通常都有一部分重要的、甚至常常占据主导地位的环境因素。这些环境因素本身是相当复杂而且难以捉摸的，以至于难以对其进行评估，甚至难以判别。

也许这其中暗藏着的最重要一件事就是，当许多基因共同作用于一个性状的时候，发挥作用的基因变体组合（就是“基因型”）因人而异。这是一种多对多的因果关系：许多遗传通路对应同一个特定的身高、血压、甘油三酯或胆固醇水平；而同样，某一特定的基因型对应许多不同的性状。每个遗传变异都是一次作用微弱、几率不定的“抛硬币”事件，而每个人都在进行着一组互不相同的“抛硬币”实验。所以，尽管“个性化基因组医学”向我们保证可以进行预测，但即使我们识别出一个人的基因型，原则上说我们也不能准确预测它的影响。

多因素相互作用

这就从另一个角度对DNA隐喻提出了质疑。原始而无情的达尔文竞争论推导出了一个单一化的“适者生存”理念，这种看待生命的观点被一种更好的视角所取代，那就是从合作的角度来看待生命。我们所说的合作并不是那种社会的、感性的合作。合作指的是由许多因素、无数的基因和生活方式共同作用，从而产生一种性状。如果这些因素没有充分合作，性状在一开始就不会成功地在胚胎中建立起来。我们体内广泛的协作网络——基因和基因、细胞器和细胞器、细胞和细胞、组织和组织等等——意味着除了一些罕见的灾难性案例，每个产生影响的基因既不会带来厄运，也不会单骑功成。如果说失败的方式很多——就像那些罕见而危险的遗传突变，那么成功的方式要多得多。

另一种看待基因间合作的方式就是，进化带来了一种多重保护，它保护个人免受有害突变和过于苛刻的自然选择的威胁。如果每个基因都不能单独决定某些有用的性状，那么在某个基因发生改变甚至缺失后，生物体通常也不会有事，因为其他起作用的基因会补足那个异常基因的作用。换句话说，任何改变都只有微弱的影响。比如，我们知道许多人们熟悉的基因变种都与严重的人类疾病有显著关联，但是这些变种在其他物种中却是正常状态。（即单基因在人类中没有同类基因缓冲伤害，结果造成“单基因遗传病”，但在其他物种中，有功能类似的同类基因缓冲伤害，所以单基因突变后依然正常。）事实上，一直以来，全基因组序列研究都显示，我们所有人都携带着相当数量的无效基因，或者是严重变异的基因，这其中包括那些突变后与某些疾病状态有显著关联的基因。但尽管如此，我们自己很健康。（简言之，每个人都有许多“坏基因”，但是“坏基因”没有给我们造成伤害。）

基因到底能主导一切吗？

这一切看上去令人困惑：基因是分子，因此是生命存在的基本因素；但是基因的作用是高度概率性的，而且难以确定或者预测。正如我们试图解释过的一样，虽然遗传学和进化研究常常是很专业的，但事情其实是相当简单的。这是一件幸事，因为理解到生命和进化的原理是一堆不确定因素的有序集合，这能够使我们更好地认识到我们本性中“固有的”东西，认识到为什么会有这些东西。

复杂的组织来源于各种诱发因素之间的相互作用网络。即使单一因素无法决定事物特定的发展方向，但是诸如人类、技能、头脑、语言，甚至是足球队这样的复杂现象还是存在的，而且这些复杂现象拥有物质基础，而并非是建立在任何神秘或者无形的基础之上。事实上，新近涌现的种种复杂性在不同的领域呈现出相同的形式，给我们提出了同样的挑战，这其中包括生物学、生态学、人类学、体育以及自由意志。

但是，我们在前文中提出过一个难题（可能就是前文提到的宿命论问题）：如果科学说世界是一个完全遵守普遍因果规律的物质现象，那么所谓“对自己的思想和行动负责”的说法就不太说得过去了。无论你怎么说，从原则上讲，性格、智商、犯罪行为、**倾向，甚至是我们的道德抉择都必定可以从我们天生遗传而来的基因组中得到预测。我们已经看到，引发糖尿病或者决定身高的因素是极其复杂的，但是，我们的思想和行动似乎比这些物理性状更难以通过基因来进行预测。这种困难只是科学知识暂时的局限吗？还是说这里有什么更加深刻的问题存在？

也许正因为我们是进化后的生物体，所以不确定性让我们感到不安。

这个问题并不是随便一问的，它提出的是一个身心二元论的古板思想。二元论坚称，无论思想和意识到底是什么，它们都是不受普通肉体的限制的。换言之，我们拥有自由意志，而这仅仅是因为我们认为我们有。自由意志是“在道德上对自己的行为负责”这一假设的核心所在，这种假设反过来又影响了社会和法律政策，也影响了宗教观念中的救赎。显然，如果一个人只是自身基因的产物，那么他就不能够承担责任。但是，人类又怎么会不是自身基因的产物呢？

这个问题的答案可能就在于对于这里讨论的复杂因果关系的理解。虽然我们没有资格去解决有关道德责任的宗教问题，但是从科学的角度来看，身心二元论是不存在的。思想可能很奇妙，但它实际上是基因等分子作用的产物。然而，思想似乎根本无法从基因的角度加以预测，原因就在于大脑及其活动是无数普通分子和细胞相互作用的结果，相互作用的分子和细胞有数十亿乃至是数万亿（甚至更多），形式从基因本身的功能到神经连接的功能各有不同，各种相互作用从出生前开始一直持续伴随我们一生。在胚胎发育期间，我们的大脑是以一种非常普通的形式编辑组建起来的，而每个人大脑中的细节则是生活经历的结果，我们每个人的行为是大脑对我们各自独一无二的经历的反馈。

我们根本不应该感到惊讶，就像大多数其他性状一样，行为无法从基因中得到明确的预测。正如我们对物理性状进行的讨论一样，概率论的巨大网络使得我们顶多能进行一些模棱两可的预测。从心理活动上说，我们感觉自己是自由的，而心理的不可预测性也证实了我们的感觉。但不可预测的原因在于其中涉及的因果关系和概率分析过于复杂，所以即便我们想要罗列出所有诱因，从最终结果上看也是不可预测的。这样从实际意义上看，我们确实是自由的。