体外诊断试剂临床试验核查要点解读

心中u你

2016年4月12日，总局发布了《关于征求医疗器械临床试验现场检查程序和检查要点意见的通知》，据医院人员的反映，具体执行时间应该在6月初开始。

小编根据参加的几次现场核查经验和与医院GCP沟通谈话，为大家解读了下临床试验核查的要点，希望大家能“渡劫”成功。

1.临床试验条件与合规性

1.1临床试验机构

1.1.1临床试验单位是否为省级医疗卫生单位，对于特殊使用目的的体外诊断试剂，可在市级以上疾病预防控制中心、专科医院或检验检疫所、戒毒中心等单位开展

蜂巢工作室：可以看出这条要求是按照老法规来执行，一般的体外诊断试剂产品只要是在省级或者部队医院，有药理基地的都没有问题，特殊产品比如流感病毒、肺结核等以样本的充裕性为由，选择特殊的临床试验机构，也可以通过核查。

1.1.2临床试验单位是否具有与试验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员、仪器设备、场地等

蜂巢工作室：这条是现场核查人员对临床试验单位硬件和软件水平的评价，那么我们该准备哪些资料呢？

小编认为首先要有试验人员的简历、职称证书（可有，比如医生资格证、技师）和GCP证书（可有）等证明文件，证明研究者符合试验的要求。其次很多临床试验会用到仪器设备，比如生化仪、发光仪等，医院有相应的配套仪器设备就可以；如果有没有相应的仪器设备，那么要有仪器搬运签收的记录，最后最好再准备一份临床试验机构筛选（拜访)记录。

1.1.3仪器设备是否具有使用记录，使用记录与临床试验是否吻合

蜂巢工作室：这条很难实现，首先很多医院科室（尤其是检验科）平时使用机器都没有使用记录，其次仪器内存储的使用记录会因为日常使用次数多，我们的使用记录可能被覆盖掉，无法查询，比如雅培 I2000 仪器只能存储50000条使用记录，如果超出50000条，靠前的数据就无法查证。如果想应对核查，那么我们就要自己准备一份纸质的仪器使用记录，那么相应的仪器校准、质控和维护记录等都要有，真的很麻烦。

1.2临床试验的伦理审查

1.2.1知情同意书是否符合相关要求（客观上不可能获得受试者知情同意或临床试验对受试者几乎没有风险，经伦理委员会审查和批准后可免于受试者的知情同意）

蜂巢工作室：该部分内容是检查医院留存的知情同意书是否符合法规要求，一般能通过伦理审核的都不会有问题。免知情同意书的产品一定通过伦理审查才行，也就说科研处或科讯处批准的产品要小心了，赶紧想个合理的理由压压惊。

1.2.2是否具有伦理审查记录（包括审查工作表、会议议程、会议记录、会议签到表和/或表决票等）

蜂巢工作室：该部分是检查医院伦理审查的规范性，对申办方或CRO影响不大。目前没有听说哪个药理基地因为伦理审查不规范，被取消资质。

1.2.3伦理委员会是否保存所审查的文件资料，审查的方案/知情同意书版本及内容是否与执行的版本及内容一致

蜂巢工作室：对于递交过多次版本的产品，要注意了，伦理保留的资料可能会与你递交cfda的资料不一致，如果不一致，赶紧申请备案（替换）。

1.3临床试验备案情况

1.3.1临床试验开始前是否向省局提交备案

蜂巢工作室：符合旧法规时限要求的产品可以不考虑这条。如果没有及时备案的厂家，抓紧备案吧，就是备案时间可能会与试验开展时间冲突。

1.4临床试验协议/合同

1.4.1是否具有临床试验协议/合同

蜂巢工作室：还有不签付费协议的医院呢？介绍给小编几家。

1.4.2协议/合同内容是否与试验用体外诊断试剂信息相符

蜂巢工作室：重点协议中的产品名称要与注册的产品名称一致，因为体外诊断试剂不涉及剂型、外形等内容。

1.4.3制定文件是否明确各方的职责分工

蜂巢工作室：一般的合同里都有该部分内容，明确研究者、申办方、CRO和医院之间的责任，就是谁负责制定方案，谁负责试验等等。

2临床试验部分

2.1临床试验准备情况

2.1.1申请人是否与各临床试验机构协商制定统一的临床试验方案

蜂巢工作室：怎么核查呢，脑补下是不是像药物试验一样有个方案讨论会记录还是直接问研究者呢？

2.1.2临床试验方案是否经伦理委员会审查同意

蜂巢工作室：看看医院是否有伦理批件，批件的内容（同意，修改同意或否决）。这条要注意，旧法规是可以免除伦理审查，新法规明确要有伦理审查，那么核查的产品可能会由于开展时间较早（早于新法规颁布实施）走了免除伦理审查的程序，所以小伙伴要看好免除伦理审查批准函的时间。

2.1.3申请人是否根据临床试验方案制定标准操作规程，并对参加试验的所有研究者进行临床试验方案和试验用体外诊断试剂使用的培训

蜂巢工作室：小伙伴请准备好试验操作简易手册（图卡）和培训记录,培训记录要有时间（时间要晚于合同签署的时间）和所有研究者的签字。

2.1.4临床试验机构是否具有试验用体外诊断试剂及相关文件物品的交接记录

蜂巢工作室：交接记录要详细些，比如给了多少份知情同意书和病李报告表、版本号等，最重要的是要有交接人（必须是本实验的研究者，并且要求主要研究者对其授权）的签字和签字时间。

2.2知情同意情况（免知情同意除外）

2.2.1已签署的知情同意书数量是否与筛选入选表、总结报告中的病例数一致（包括筛选失败病例）

蜂巢工作室：重点强调了筛选失败病例的知情同意书签署。

2.2.2签署的知情同意书版本是否与伦理审查通过的版本一致

蜂巢工作室：变更过版本的要注意了，如果机构留存的知情同意书有多个版本，那么每个患者签署的知情同意书的时间，都要与伦理审查批准的时间一致，比如第一次2016.1.1伦理审查批准了A版，第二次2016.2.1伦理审查批准了B版，那么2016.2.1后签署的都必须是B版，2016.2.1前的必须是A版。

2.2.3知情同意书签署时间是否早于伦理审查时间

蜂巢工作室：伦理审查都没通过，怎么敢拿去给受试者签。但是保险起见还是看看批准日期和受试者签署的时间。

2.2.4所有知情同意书签署的内容完整、规范（含临床试验人员电话号码，签署日期等）

蜂巢工作室：强调了知情同意书签署的真实性，千万不要找人代签，因为核查时会随机抽查打电话得。

2.2.5受试者签署知情同意书是否为受试者本人或其法定代理人签署（必要时核实受试者参加该项试验的实际情况）

蜂巢工作室：真的会打电话，小编就见证了2次药物核查，现场打电话。

2.3临床试验实施情况

2.3.1申请人是否与临床试验工作人员进行临床试验的预试验，临床试验工作人员是否掌握试验用体外诊断试剂所适用的仪器、操作方法、技术性能等

蜂巢工作室：如果有预实验，那么试验对应记录在哪里；如果没有预实验，怎么把控试验结果，对答有工程师，和质控结果。

2.3.2临床试验过程是否严格遵循临床试验方案

蜂巢工作室：小编认为会重点核查样本入组与筛选标准，样本的保存，对照试剂的使用是否与方案一致，质量的把控，这些是绝对要查的，而且一旦有问题，就认为试验违背方案，但该部分可以用其他的记录来补充。比如方案说做100例血清样本，但试验却做了80例，那么我们可以补充一份筛选记录，按照方案筛选的条件，剔除20例样本，这样就符合要求了。

2.3.3各临床试验机构执行的试验方案是否为同一版本

蜂巢工作室：也会存在递交过多次版本的产品，机构保留的资料可能会与你递交cfda的资料不一致，如果不一致，赶紧申请备案（替换）。

2.3.4临床试验的原始数据收集、病例报告表是否由临床试验工作人员填写

蜂巢工作室：怎么证明记录表是由研究者填写的呢？那就是有临床试验工作人的签字或签名章，注意要与机构或伦理留存的签名样章表要一致。

2.3.5临床试验统计分析是否由试验方案规定的人员、按照规定的方法完成

蜂巢工作室：相信很多统计报告或分中心报告是由CRO或申办方完成得，只要研究者看过报告或者自己核实过就可以。另外一条就是方案中设计的检验方法需要与统计分析中运用的检验方法要一致，比如方案中说用F检验，但报告中用了T检验，没有使用F检验就是不合规，这条是迎合新法规中强调重视方案设计的内容。

2.3.6申请人者是否委派监查员对临床试验实施监查，是否有监查记录

蜂巢工作室：小伙伴们赶集检查一下机构留存的资料中是否有监察员委派函，监察员的GCP证书或简历（最好有，注意发证的时间），这条中没有提及但是小编参加了核查，知道这个是要有的。

监查记录最好要有数次，不能比伦理批件建议的监察次数少，推荐试验前（收集样本）监查一次，试验过程中监查一次，核实数据真实性监查一次，最后监查记录上最好要有监查日期与研究者签字。

.临床试验数据管理

3.1是否具有病例筛选入选表及病例鉴认代码表

蜂巢工作室：注意筛选表里面要有入组的日期和可溯源性的编号（比如病人ID号，样本采集条码号）以及剔除的理由。

3.2病例筛选入选表及病例鉴认代码表中筛选、入选和完成例数是否与分中心小结表及实际临床试验例数一致

蜂巢工作室：尽量保证“完成的例数+剔除的例数= 入组筛选的例数=方案设计的例数”

3.3入组病例是否与方案规定的诊断及样本量一致

蜂巢工作室：如果多了，可以解释为避免剔除较多样本，保证试验结果的准确性和代表性，如果少了，可以解释为医院收集样本难度和试验进度的要求等，当最好宁可多也不要少。

3.4受试者鉴认代码表或筛选入选表等原始记录是否可以溯源（如姓名、住院号/门诊就诊号、诊断等），并且具有关联性

蜂巢工作室：此次核查的重点，不能使用假样本信息，样本信息必须真实且可溯源回医院LIS系统中。

3.5检测报告或结果中的数据是否与所用仪器等设备或系统中的数据一致

蜂巢工作室：此次核查的第二个重点，数据结果必须真实且可溯源，无论是溯源回医院LIS中还是测量仪器中。对于无法保存的数据结果的产品，比如肉眼观察的试纸条，要有研究者的数据记录签字和日期，最好能拍照证明其真实性。

3.6病例报告表中填写的内容是否在原始病历、检验记录等原始记录中可追溯

蜂巢工作室：小编告诉大家，核查时核查人员会拿着溯源号（病历号、样本条码号等）抽取50%去医院LIS中去核对。

3.7病例报告表填写是否完整

蜂巢工作室：记得要有研究者签字。

3.8病例报告表中填写的内容是否在原始病历、检验记录等原始记录中可追溯

蜂巢工作室：怎么追溯呢，还是拿着溯源号（病人ID号、样本条码号、机器编号）去Lis或机器中查，这是核查的重点，体外诊断试剂重点就是查样本信息的真实性（可溯源回Lis，查实确有其人），还有实验结果的真实性（可溯源回机器或lis结果记录中）。如果测试仪器是外送来的，且没有介入lis中，那么要保留影印资料，比如机器打印的纸版数据，照片。一定要有证明实验真实性的记录或文件。

3.9临床试验中的所有试验数据，是否试验操作者、复核者签字，试验机构盖章

蜂巢工作室：一般的试验数据相信大家都会让研究者签字，数据有骑缝章或尾页张也能勉强通过，

4试验用体外诊断试剂的管理

4.1是否有具备资质的检测机构出具的合格报告

蜂巢工作室：这条因为新旧法规的不一致，旧法规是注册检验和临床试验没有先后顺序要求，新法规规定必须先注册检验试验然后才能临床试验，导至了很多医院没有留存注册检验报告，但临床试验都会在试验之前向申办者要产品自检合格报告，当然最好能把注册检验报告补充到临床试验机构的留存资料中。

4.2管理记录（包括运输、接收、处理、储存、分发、回收与销毁等）是否完整，数量是否相符

蜂巢工作室：需要的记录已经在条款中列出，也强调了数量要前后一致，小编提示下大家注意批号，一定要临床试验报告和合格报告中的产品批号一致。

4.3运输条件、储存温度、储存条件、储存时间、安全有效期等是否符合要求

蜂巢工作室：储存温度、储存条件、储存时间、安全有效期等，如果是低温保存，留好冰箱的温度表，每个医院的冰箱都会有，复印一份，如果有湿度要求，那么留好湿度记录表。

运输条件记录，这个就很难了，因为很少有CRO或厂家雇一个药品冷链运输公司，小伙伴可以用医院的签收记录来代替。

4.4是否与检测报告、临床试验报告中的产品名称、规格型号相一致

蜂巢工作室：重点是名称要一致，但是也要注意批号也要一致。

5临床试验用样本的管理

5.1临床试验用样本来源、编号、保存、使用、留存、销毁的各环节是否有原始记录

蜂巢工作室：已经列举了样本一系列记录，每个环节数量要一致，对于剔除的样本要注明原因还有签字。

5.2临床试验用样本检测是否具有完整的原始记录（包括人员、日期、条件、过程及实验结果等），并与临床试验方案规定一致

蜂巢工作室：还是要保证实验过程与方案一致，且具有溯源性和真实性。

5.3是否存在临床试验用样本复测情况；如有复测存在，应提供复测数量、复测原因、采用数据的说明

蜂巢工作室：避免一个样本重复测多次取最好的一个结果，只要原始数据中的结果是唯一的就没有问题，如果重复了，可以解释质控结果不合理或者仪器测试报错，当然要有记录支持。

5.4临床试验用样本是否在临床试验中重复使用

蜂巢工作室：保证每个样本与临床试验结果一一对应，即每个样本只能有一个实验结果。

6申报资料的真实性

6.1注册申请的临床试验方案版本及内容是否与临床试验机构保存的试验方案版本及内容一致

6.2注册申请的总结报告版本及内容是否与临床试验机构保存的总结报告版本及内容一致

6.3数据库锁定后是否有修改及修改说明

6.4注册申请的总结报告中的数据是否与锁定数据库中的数据、临床试验机构原始记录一致

6.5注册申请的总结报告中筛选、入组、完成和脱落例数是否与统计报告中的例数、锁定数据库中的例数、临床试验机构原始记录中的例数一致

6.6注册申请的总结报告中临床试验人员签名及临床试验机构签章是否属实

蜂巢工作室：再次强调申报材料的真实性，即注册申请的资料（报告、方案、伦理批件和合同）要与临床试验机构保存的资料要一致，报告中的数据要与研究者留存的原始资料要一致。

小编认为临床核查，重要做好三点，产品核查就不会出现大问题。

1.样本要真实且可溯源

2.试验结果要真实且可溯源

3.临床试验的每个环节尽量都要记录文件和签字。

毓歆

很好，句句重点，受教了