IVD产品经理系列—寻找特检项目（7）上

纳兰烙烙 · 发表于 2017-12-29 21:32

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小编这周遇到了一个不错的项目，该项目是一个组套形式的套餐，服务的疾病为原发性免疫缺陷病。而这篇介绍免疫缺陷病的配套检测技术及市场分类。

什么是特检项目？

小编写了六期的特检项目系列，却一直没有详细说过特检项目的特点。

所谓的特检项目应该具有以下特点之一

1.处于蓝海市场

2.阴/阳性预测值高

阴性预测值(NPV)指检验结果为阴性的受试者中真正未患病的比例。诊断试验的预测值受到敏感度、特异度和受试者中患病率的影响。

阳性预测值(PPV)是指筛检试验检出的全部阳性例数中，真正“有病”的例数（真阳性）所占的比例，反映筛检试验结果阳性者患目标疾病的可能性。

3.筛查特异度或灵敏度

筛检特异度是指在一个人群中进行某种疾病的筛检时，实际无病的人，按诊断标准被正确的判为无病的百分率。

筛检灵敏度是指在一个人群中进行某种疾病的筛检时，实际有病的人，按诊断标准被正确的判为有病的百分率。

4.方法学竞争压力小

5.已有相关检测共识和疾病共识

6.已加入国家重大科研课题

7.临床表现与常见病种相似，可鉴别诊断

8.与现有热点项目可捆绑销售

而原发性免疫缺陷病PIDD及重症联合免疫SCID缺陷病却已经被提到了新生儿筛查的范畴，属于三级出生缺陷预防。

与此同时2014年，国家卫生计生委资助了“免疫缺陷病防治关键技术研究”，国家财政投入1399万元，支持以重庆医科大学附属儿童医院、复旦大学附属儿科医院、北京协和医院和深圳儿童医院为主体，联合全国儿科同行，共同进行PID防治临床技术研发、免疫功能评估正常值体系建设和诊疗规范撰写。

重庆医科大学附属儿童医院l临床分子医学中心在中华医学会检验杂质发表文章，文章称：建立以TRECs为基础的新生儿筛查技术,联合应用IL2RG基因分析技术,将有助于SCID患儿的早期发现、早期诊断及治疗方案的正确选择。

原发性免疫缺陷病PIDD和重症联合免疫缺陷病SCID分类

作为产品经理，发现了特检类别的新项目必然要有定位市场的本能和部署营销工具的习惯。而小编将会出两篇特检项目来详细讲一讲免疫缺陷病这个疾病配套的特检项目套餐。

原发性免疫缺陷病PIDD和重症联合免疫缺陷病SCID市场

目标市场定位，每个产品经理都有自己的一套习惯和方法，我的方法则是将市场定位在机构分类及拓展分类两种。

机构分类

1.医疗机构

节选《新生儿重症联合免疫缺陷病筛查研究进展》

1999年起启动国内免疫缺陷病的登记制度，而后依托香港大学，筹建了免疫缺陷的登记网站(http：//paed.hku.hk/study3/pid)。

2009年复旦大学附属儿科医院开始采用检测TRECs的方法进行SCID筛查研究，目前已完成超过万例的新生儿样本检测(未发表数据)。

2015年重庆医科大学附属儿童医院赵晓东教授提出，我国作为人口大国，需要促进原发性免疫缺陷病的新生儿筛查，将SCID新生儿筛查充分融入现有的新生儿筛查体系，尽快启动SCID筛查的试点工作。

我国多家儿童医院参加的"免疫缺陷病防治关键技术研究"项目不仅提高了SCID的诊断和治疗水平，也建立了SCID新生儿筛查的技术体系，即将建立TRECs正常参考值范围。

赵晓东（重庆医科大学附属儿童医院风湿免疫科）在报道中所说：

截至2017年8月，建立Trecs、Krecs等筛查方法，CD107a瞬时表达、淋巴细胞增殖、微量全血精细免疫分型、STAT3/5磷酸化分析等免疫功能评估和功能分析方法，CD40、CD40L、DOCK8、SAP、XIAP、LRBA、CTLA4、FOXP3、IL7Ra、γc等诸多基因/蛋白分子诊断方法，AKTmTOR等通路功能分析方法等共计130余项，并初步建立了儿童淋巴细胞精细分型等一批正常值范围，大幅度提高了我国PID诊断和评估水平。

过去3年，各中心共新诊断PID病例超过1600例，其中不乏之前从未诊断过的新病种。各中心大力推动PID造血干细胞移植和精准治疗，大幅度拓展了PID接受移植的病种，移植成功率明显提升。

而《原发性免疫缺陷病新生儿筛查》指出通过大范围筛查得出SCID的发病率为1∶58 000，PID发病率为1:10000。每位新生儿进行TREC筛查的成本仅需要4.22美元。

我们来做个计算：

3年诊断PID病例超过1600例，预估每年500例确诊，根据发病率，反推截止2017年一共筛查人数约500万人（上限人数，实际未必有这么多人。）

因此可以预估出2017年市场3.86亿元。

根据免疫缺陷病初筛、再筛、特殊诊断三个步骤，可以推测初筛约为500万人常规筛查，若是2018年在同等基数上予以筛查，市场月6.3亿元。

根据美国2008年和2015年筛查SCID的人数，参照医学筛查手段进步及筛查方案设定的习惯，2008年的3年20万人数据该是代表了临床表现像极了PIDD或SCID才予以筛查，这样可以缩小普查范围，容易发现病诊断PIDD或SCID，故用疑似病例21万/3年=7万/年为诊断PIDD或SCID的技术。市场容量约1.78亿元。

2009年美国CDC将SCID纳入新生儿筛查。2015年的300万人数据，该是代表了7年检验技术的进展和成熟，故而全国范围内适合做SCID筛查的可能病例的数字可作为中国大范围筛查之后第二层筛查的基数。市场容量约7.98亿元。

2.第三方医学

节选《新生儿重症联合免疫缺陷病筛查研究进展》

对于第三方检验中心和体检中心而言，该类项目既然纳入了新生儿筛查，必然也要就有了特检项目的客户来源和市场潜力。

2008年，美国威斯康星州利用TREC方法针对SCID进行遍及全州的新生儿筛查，在3年时间内共207 696名新生儿接受筛查；筛查的特异度为99.98%，灵敏度为100%，假阳性率0.018%，阳性预测值为45.83%，达到对SCID筛查要求。

2015年美国纳入加利福尼亚州等11个州的筛查项目，共3 030 083例新生儿接受SCID筛查，3例患儿治疗前已死亡，余49例SCID患儿接受了移植、酶替代和(或)基因治疗，其中45例患儿存活、预后良好；SCID患儿诊断和免疫重建后的存活率为87%(45/52)。

2016年遍布23个州、哥伦比亚区及纳瓦霍族保留地，70%以上的美国新生儿生后接受了SCID筛查，因此，美国卫生与人类服务部建议将新生儿SCID筛查纳入常规疾病筛查项目。

英国、法国、西班牙、巴西、土耳其等国家也纷纷进行新生儿SCID筛查的试点研究。

2010年5月1日起至2011年12月31日，我国台湾地区开展的SCID筛查，涵盖了35%～37%的台湾省新生儿。

而第三方实验室最需要就是再筛套餐和确诊套餐，体检中心需要的则是基因层面是疾病筛查。而该类筛查所匹配的临床意义和检测结果则成为第三方医学中心重中之重。

节选《原发性免疫缺陷病诊断标准》

3.疾控系统

对于疾控系统而言，其实IVD的市场很少能涉及CDC的系统，但是自身免疫缺陷病却是打开CDC市场的一个不错的项目。

节选《婴幼儿原发性免疫缺陷病的

早期识别与预防接种原则》

王晓川

复旦大学附属儿科医院临床免疫科

儿科研究所临床免疫研究室

让我们看一下CDC对于自身免疫缺陷病的诊断要求和思路。

1）定位筛查层级

出生缺陷的三级预防为：

一级预防：婚前检查、孕前保健、遗传咨询为主的。可有效预防约50%的严重出生缺陷。

二级预防：产前筛查和产前诊断，及时发现官内严重的出生缺陷儿并采取人工方法终止妊娠，以减少缺陷儿的出生。

三级预防手段的新生儿筛查，对SCID筛查最为实用有效，及早发现并采用分子诊断确诊，及早隔离和治疗，为造血干细胞移植做准备，最终挽救患儿生命。

2）确定筛查思路

节选《免疫功能异常患儿的预防接种专家共识：原发性免疫缺陷病》

关于不同PID的免疫接种

1．T／B细胞联合免疫缺陷：建议将卡介苗的接种推迟至1个月龄时。SCID患儿应禁用OPV和轮状病毒疫苗，因为有发生疫苗性脊髓灰质炎和轮状病毒肠炎的危险。

2．抗体为主的缺陷：某些次要抗体缺陷者与细胞介导的免疫(CMI)缺陷有关(如DGS)，

应在给予活疫苗前充分注意并仔细评

估。建议主要抗体缺陷者应避免应用OPV。

3．先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷：对于白细胞黏附功能缺陷、细胞毒细胞颗粒释放缺陷如Chediak．Higashi综合征或任何其他未明确的吞噬细胞缺陷均不能接种活的疫苗，特别是活的病毒疫苗，因为这些患儿缺乏细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞而存在免疫应答异常。

关于二类疫苗的应用

1．流感疫苗：建议所有6月龄以上的PID患儿每年接种IIV，因为这些患儿感染流感以后容易继发性细菌感染而导至严重并发症，而且已经证明这些患儿每年接种IIV是安全的，包括接受静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗的普通变异型免疫缺陷病患儿。如9岁以下患儿从未接种过或仅接种过一个剂量的流感疫苗，则应该接种2个剂量，间隔1个月。

2．VAR：免疫功能低下患儿感染水痘后的严重程度和病死率均较正常儿童增加，在缺乏T细胞介导免疫反应的患儿有引起严重感染的危险。VAR为减毒活疫苗，所以应禁用。引；对于非T细胞介导的PID患儿接种VAR的免疫效力有可能降低，所以建议接种2剂以达到最大的保护效果，12月龄～12岁的儿童两剂至少。

3．肺炎链球菌疫苗：肺炎链球菌是儿童中耳炎、鼻窦炎和下呼吸道感染的常见病因，占细菌性社区获得性肺炎的20％～50％，可导至严重的全身或重要脏器感染(如脓毒症及脑膜炎)，即侵袭性肺炎球菌病(IPD)，有很高的发病率和病死率。所有免疫力低下的人群均为IPD的易感人群，所以应用疫苗进行预防非常重要。美国CDC建议对于6～18岁存在免疫功能低下的患者，如没有接种过PCVl3应首先接受1个剂量的PCVl3，8周后加强PPSV23，5年后加强第2剂PPSV23：如没有接种过PCVl3但已接种1个剂量的PPSV23者应该在上PPSV23后的I>8周接种1剂PCVl3，必要时给予第2剂的PPSV23加强，但应与第1剂PPSV23间隔>15年。

3）明确诊断方法及样本采集

SCID采集新生儿足跟血，制成干血片，从干血片中提取DNA，一般采用巢式一实时荧光定量PCR方法定量检测样本中的TRECs含量，以反映新生儿T细胞是否有严重缺陷。

4.科研中心

我国大陆地区目前尚未有开展新生儿人群大样本SCID筛查的报道。

2015年重庆医科大学附属儿童医院赵晓东教授提出，我国作为人口大国，需要促进原发性免疫缺陷病的新生儿筛查，将SCID新生儿筛查充分融入现有的新生儿筛查体系，尽快启动SCID筛查的试点工作。

即将建立TRECs正常参考值范围。

随着对该疾病认识的逐渐加深，国家和社会对免疫缺陷疾病的日益重视，SCID必将会被纳入新生儿疾病筛查的常规项目。

在国际卫生计生委公益性行业专项科研经费资助下，重庆医科大学附属儿童医院牵头，复旦大学附属儿科医院、北京协和医院和深圳市儿童医院参加的“免疫缺陷病防治关键技术研究”课题已取得重要进展，也已建立了SCID新生儿筛查的技术体系。

此时更需要大样本调查和研究，也需要配套的试剂、仪器、人员的配备。而这便是科研市场。

拓展分类

如果说第一种市场分类是全面的看一个市场潜力，通过各种医学机构来计算市场购买力和货物流通的话，那么第二种市场分类就是在做精确落地和执行。

1.诊断地位

节选《促进原发性免疫缺陷病的新生儿筛查》

我入行IVD的时候有一个项目对我的影响很是深远，那就是HPV+TCT检测宫颈癌，阴性预测值可达98%以上。

HPV的项目确实是个很不错的项目，符合了临床对于筛查类项目的判定。

而这一次我再次遇到了一个不错的筛查项目——TRECS。

1）筛检特异度99%和灵敏度100%

这意味着检测TREC阳性则一定是免疫缺陷症患者。是的，100%是。

但TREC阴性，可以配套JAK3、IL7R、RAGI、RAG2、DCLREIC、PRKDC、LIG4等基因突变所致的常染色体隐性遗传的SCID防止漏诊。

也就是相当于当年的HPV+TCT阴性预测值可达到100%的临床推广效果。

这次是TREC+6类基因筛查。

筛查特异度可达100%，筛查灵敏度可达100%，意味着绝不漏诊绝不误诊，其临床价值远高于当初的HPV+TCT。

美国从 2008 年开始针对 SCID 进行新生儿筛查，利用定量 PCR法检测 T 细胞受体切除环（TRECs）的量来作为检测SCID 的新生儿筛查方法，对全州1 年内出生的71 000 名新生儿进行筛查，结果发现17 例存在TRECs 异常，最后经重复验证及流式细胞仪分析最后确诊的8 例均存在T 细胞减少。在最初为期1 年的筛查中，所有SCID 患儿均被检出TRECs 异常，并且对其他任何原因引起的T 细胞减少均具有高度特异性。