捉妖记：肿瘤靶向药物耐药基因突变什么时候出现？

纳兰烙烙

如果肿瘤没有耐药的问题，这个世界该多好……

肿瘤的耐药是靶向治疗的一大问题，如果肿瘤不耐药，可以一直吃靶向药，像正常人一样生活，该多好。

遗憾的是靶向药物都有耐药的问题，因为癌细胞在分裂的时候产生了随机的突变，增加了肿瘤的异质性，也导至对靶向药物耐药基因突变产生的可能性。

一个我们很想知道的答案：耐药基因什么时候出现的？

因为耐药基因突变出现的时间是领先于症状出现的时间的。如果携带耐药基因突变的癌细胞刚产生，或者出现不久，它们的数量应该很少，或者可以未雨绸缪，使用一些措施处理。

一般而言当肿瘤在影像学上显示病灶增大，或者病人出现不适症状，往往耐药的癌细胞比例非常高，此时使用化疗或其他的靶向药物，可能不是最好的时机。

液体活检是通过静脉血、脑脊液作为检测样本，对肿瘤的基因突变进行检测，寻找可以靶向治疗，或者耐药的基因突变。

EGFR突变阳性肺癌患者将奥希替尼（泰瑞沙、AZD9291）比作是最后一个药物，这个药物之后肿瘤的耐药基因突变就比较凌乱，也比较复杂了，有些耐药基因突变还没有靶向药物治疗。

下面小编通过四个病人在使用泰瑞沙时，其耐药基因突变的变化情况，来看看这些突变的出现时间，以及相应的可能变化趋势，以便于病友在使用三代药物的时候有个认识和思路。

上图，是一个病人使用泰瑞沙治疗过程中，在不同的时间点抽血通过二代基因检测获得的信息，用泰瑞沙之后，EGFR的19外显子缺失突变和T790M突变迅速被打压下去了，这个病人在60天的时候出现了MET基因扩增，在第5个月的时候，MET基因扩增倍数和EGFR的19缺失突变比例上升，但并没有显示增加太多，一个特点是T790M突变自始至终没有出现。

这个案例给大家的一个启示是，MET基因扩增可能会在2个月的时候就出现了，而且扩增倍数2倍左右（液体活检测出来的扩增倍数），就可以导至对泰瑞沙的耐药。

我们再来看看第二个案例，这个患者使用泰瑞沙的耐药突变是PIK3CA的E545K突变，对于这个突变是可以使用靶向药物mTOR抑制剂，如依维莫司这些，通过上图我们可以看出，使用泰瑞沙之后，EGFR的敏感突变和T790M都被打压下去了，在50天的时候是可能测不到的，但是在第4个的时开始出现PIK3CA耐药突变，在第7个月时这个耐药突变的比例升高十多倍，由于耐药的突变，导至EGFR的敏感突变也开始出现了。

通过这个案例我们可以了解到PIK3CA也是一种耐药的可能性，而且第4个月时出现耐药突变，如果在此时联合mTOR抑制剂，是否会好一些？这个期待后续的临床研究给出答案。也就证明耐药基因突变产生的时间常常早于我们的理解。

上图是大家谈之色变的C797S，如果C797S与T790M是顺势构型目前无靶向药物，不过我们可以看到C797S突变出现在6个月的时候，8个月的时候出现了频率下降，而且10个月的时候已经非常高了，达到1000多，而第6个月的时候只有20-30。

这里给我们的启示是：如果在第6个月，或者稍微早一些，使用化疗清除下C797S，是否会好一些呢？第10个月时我们可以看到C797S比例很高了，这个时候很难通过化疗将其清除干净。

我们再来看看第四个病人的监控情况，这个病人是EGFR罕见突变L798I导至的耐药，比较特别的是，泰瑞沙治疗期间，并未将EGFR敏感突变彻底打压干净，第3个月的时候比例最低，但在第6个月的时候开始反弹，第10个月的时候比例达到很高，这个时候病人应该表现出症状、或有影像学表现了。

这个案例给我们的启示是：有时泰瑞沙会是一直罕见突变，并且这种罕见突变可能没有更好的办法，因此最好在较早的时候采取治疗措施。

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通过上面四位使用泰瑞沙治疗的病人，我们一起温习了泰瑞沙可能耐药的机制，最重要的我们也了解了泰瑞沙耐药基因突变产生的时间，往往在靶向治疗第2个月，或者第5个月的时候耐药基因突变就产生了，而真正表现出症状，以及影像学病灶增大可能要晚很多，因此在较早的时候采取措施，可能是一个非常合适的办法，尤其是有些耐药基因突变没有任何的靶向药物，如果等它们繁殖和猖狂起来之后再化疗打压，很难彻底清除它们，而且靶向药物复敏有效的难度也大多了。

这也是我之前一篇文章《肺癌“治愈”的可能性？从靶向药物治疗间隔化疗所想》，为何那篇研究文献会在易瑞沙使用2个月的时候进行3个疗效的化疗。捉妖要趁早，等它们长大了，目前的治疗手段也难以降服了。

参考文献

Offin M, et al., Capturing Genomic Evolution of Lung Cancers through Liquid Biopsy for Circulating Tumor DNA. J Oncol. 2017;2017:4517834

来源：今日头条癌度