精确医学究竟想要做什么--制定疾病分类新标准

纳兰烙烙

吴家睿:中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员

吴家睿摄于重庆某公园

导 读

“精确医学”(Precision Medicine)是当前国内学术界和医学界的热点话题。但是，很少有人去关注“精确医学”缘起之初衷--制定疾病分类新标准。笔者对此进行了讨论:为什么美国研究人员把制定这种标准作为精确医学的战略目标，以及如何实现这个目标。

工业界有一句流传甚广的话，“一流企业定标准、二流企业做品牌、三流企业卖技术”。这句话同样适用于其他领域，包括医学领域。可以这样认为，现代医学与传统医学的一个最基本区别就是标准:现代医学建立在临床指南等尽可能客观的标准之上，从而可以评判、可以遵循;而传统医学则建立在主观的个体经验之上，难以研究、难以推广。医学领域当前广为流行的“精确医学”(Precision Medicine)之初衷，就是要制定疾病分类的新标准。

国际疾病分类标准的过去与现在

疾病分类标准(Taxonomy of Diseases)是医学领域最重要的标准。早在1763年，提出生物学分类标准“双命名法”的瑞典植物学家林奈(C. Linnaeus)就发表了关于疾病的第一个科学分类论著。1900年，在巴黎召开了由法国统计学家伯蒂隆(J. Bertillon)主持的第一次国际死因分类修订会议，并发布了指导世界各国对疾病和死亡情况进行管理的国际分类标准--《国际死亡原因分类法》;该标准也被称为《疾病和有关健康问题的国际统计分类》(International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，简称ICD)的第一版。1946年，世界卫生组织接管了国际疾病分类标准的制定，逐步将局限于死亡原因的分类体系扩大为覆盖面广泛的疾病分类体系，并将其用于医疗卫生领域的各个方面。该分类标准的第十次修订本“ICD-10”于1990年正式发布，成为目前国际医疗卫生领域被广泛使用的基本标准。我国于1981年成立世界卫生组织疾病分类合作中心，开始了推广应用国际疾病分类标准工作;国家技术监督局于1993年发布了基于ICD-9的“疾病分类与代码”国家标准。

ICD 不仅是医疗机构建立疾病诊断标准的基础，而且是公共卫生组织统计发病率的标准，还是医疗保险行业支付医疗赔偿的依据。世界卫生组织在推广运用ICD-10的过程中，建立了更为全面的疾病和健康分类系统，即“国际分类家族”(Family of International Classification)，以覆盖在疾病和损伤以外不断发展的健康卫生领域，其中不仅有ICD-10和“健康干预国际分类”等核心分类标准，还有相关的分类标准如“初级医疗国际分类”和“损伤外部原因国际分类”，以及衍生的专科分类标准如“ICD-肿瘤学专辑”和“ICD-精神和行为障碍”等。ICD疾病分类的主要原则是，把一般性或全身性疾病与局限于某器官或某解剖部位的局部性疾病区分开;其疾病分类的主要基础是，病因学、病理学，组织形态学、解剖学等;以病因为主、解剖部位和病变组织形态等为辅。

早期的ICD版本由于对疾病的生物学基础没有足够的了解，在很大程度上没有反映出疾病之间的真实关系。例如，因为缺乏疾病的病原体理论，狂犬病只是根据其早期症状出现脑功能障碍被定为精神障碍性疾病;而由于人体代谢知识的贫乏，没有区分1型和2型糖尿病，并把内分泌疾病归类到一般性疾病中[1]。随着生命科学的进步以及医学检测技术的发展，当前的ICD版本显然有了更为科学、更为合理的分类标准。但是，现行的疾病分类标准依然没有跟上分子生物学和生物学大数据快速发展的步伐，“今天的分类系统主要是基于可以检测的‘体征和症状’，如乳房肿块或高血糖;以及对组织或细胞的描述;通常不能明确导至疾病的分子通路或给出治疗的靶标”[1]。此外，“疾病分类在过去一直依赖于等级结构;在这种结构中，各种疾病被相继分为不同的种类和亚类。这种僵化的组织结构难以描述疾病之间以及疾病与各种致病因素之间的复杂相互关系”[1]。

世界卫生组织目前正在进行ICD的第11次修订，并计划于2018年公布修订版。但是，在美国的研究者看来，目前使用的疾病分类系统的特性限制了自身信息的容量和可用性，其基本分类结构阻碍了整合基础知识的能力;需要抓住当前疾病分类法错失的机遇，构建一个全新的分类标准(New Taxonomy)。为此，美国科学院下属的咨询机构“国家研究理事会”(National Research Council)在2011年提出了一个关于制定疾病分类新标准的战略研究报告:《迈向精确医学--构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类法》(以下简称“迈向精确医学”报告)[1]。

通过构建疾病分类新标准实现精确医学

2015年初，“精确医学”一词在当时的美国总统奥巴马的倡导下在世界范围内迅速走红，并演化为当前医学领域的一个新潮流。但是，很少有人关注提出精确医学理念并系统地进行了分析和阐述的“始作俑者”--发表于2011年的“迈向精确医学”报告。这份报告的诞生是源于这样一个目的:构建国际疾病分类新标准。我们不仅从报告的标题就可以清楚地看到这个目的，而且还可以看到，负责写作这个报告的专家委员会被称为“构建一个发展疾病分类新标准之框架的委员会”(Committee on a Framework for Developing a New Taxonomy of Disease);并在该报告摘要的第一句话中明确写道，“该委员会的任务是探索建立‘一个基于分子生物学的人类疾病分类新标准’的可行性和用途，并为此构建一个可能的框架”[1]。

这份长达一百多页的报告从头到尾，始终围绕着其战略目标--“构建国际疾病分类新标准”进行分析和讨论。该报告在其摘要中共用了6个小标题进行总结;而我们从这些小标题中就可以清楚地看到作者的基本想法:(1)新分类标准将导至更好的健康保健;(2)将疾病分类标准进行现代化恰逢其时;(3)新的疾病分类标准应当与时俱进;(4)一个关于疾病的知识网络将使得分类新标准得以实现;(5)基于群体研究的新模式将推动疾病知识网络和分类新标准的发展;(6)资源的重新定位将有助于疾病知识网络的发展。作者进而指出:“本报告建议的疾病知识网络和分类新标准带来的主要收益，就被称之为‘精确医学’”[1]。也就是说，一旦建立了疾病分类新标准，就能够实现精确医学。(关于精确医学的详细介绍和分析可参见笔者的文章“精确医学的特征”[2])

该报告认为，疾病知识网络是构建新的疾病分类标准的基础，“构造一个统一和整合了基础的、临床的、社会的和行为的信息的知识网络将有助于建立一个新的分类系统”，而“这样构建的疾病知识网络将有助于促进一个更加依赖分子信息的分类法的发展”[1]。在报告的作者看来，之所以要把新的疾病分类系统建立在疾病知识网络之上，正是因为这种疾病知识网络能够揭示影响个体健康状态的各种因子之间的复杂关系或者不同疾病之间内在的联系，从而使得新分类系统能够用来改进疾病的诊断和治疗。作者用了两个例子来进行阐明，“例如，这种‘新分类系统’可以针对肌肉萎缩症患者的特定基因突变制定更专门的诊断和靶向治疗。再如，这种‘新分类系统’可以为有着明显临床症状差异但却拥有相同遗传致病机制的患者提供同样的靶向治疗”[1]。

基于新疾病分类标准提出的原则，研究者提出了与随机对照试验(Randomized Clinical Trials, RCT)很不一样的临床研究策略，即依据患者的基因突变等分子层面的信息来设计不同的临床研究方案。RCT是当今药物研发和临床研究的“金标准”，其核心是通过一系列入选标准选取尽可能均一化(Homogeneous)的受试人群，并对受试人群进行实验组和对照组的随机分配。2014年，美国癌症研究学会提出了两种以患者为中心的新型临床试验，“篮型试验”(Basket Trial)和“伞型试验”(Umbrella Trial)。“篮型试验”是根据患者特定的靶标分子或分子标志物来选择受试样本，而不考虑患者的病变组织或解剖形态等临床信息;例如，把带有相同基因突变的不同类型癌症患者放在一起给予同一种药物治疗。“伞型试验”是把单一类型疾病中带有不同分子特征的患者集中起来并用不同的药物进行治疗;例如，把具有不同驱动基因KRAS、EGFR、ALK的非小细胞肺癌患者放在一起，然后根据不同的靶基因给予不同的靶向药物[3]。

肿瘤药物的“篮型试验”最近已经有了明显的进展。2017年5月，美国食品与药品管理局首次批准了一个依照特定生物标志物的抗肿瘤药物的适应症。具体来说，美国FDA先前批准过默沙东制药公司的一款新药KEYTRUDA(pembrolizumab)，用于治疗转移性黑色素瘤;这次FDA批准该药可以用于更多类型的实体瘤，其适应症的依据是两个“生物标志物”，高度微卫星不稳定性(Microsatellite instability-high，MSI-H)或错配修复缺陷(Mismatch repair deficient，dMMR)。换句话说，只要患者的肿瘤上携带这两个生物标志物中的一个，不论罹患的是身体哪个部位的实体瘤，都可以采用该药进行治疗。这个成果正是源于该药物的“篮型试验”。 2017年6月，在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上公布了一项“篮型试验”结果，涉及携带原肌球蛋白受体激酶(Tropomyosin receptor kinase，TRK)基因融合突变的小分子抑制剂Larotrectinib。该药在试验纳入的所有55例患者中总体有效率ORR达到78%，完全缓解率CR达到13%，部分缓解率PR达到64%;这些患者涉及到13种不同的实体瘤类型，但都有一个共同的靶标分子--TRK基因的融合。人们预计，该药有可能成为第一个通过“篮型试验”获批的靶向药物。

“迈向精确医学”报告发表至今已经7年了，“精准医学”在国内已经成为一个时髦术语，相关的研究机构和研究项目也如雨后春笋般纷纷冒出;但是，几乎无人关注疾病分类标准问题。与之相反，美国的研究者则正在按照该战略报告提出的方向，一步一步地向新的疾病分类标准迈进。2017年8月，《自然-遗传学》杂志发表了一篇美国研究者关于疾病分类新标准的研究论文。在这项研究工作中，研究者系统地分析了超过美国人口三分之一的保险理赔数据，从中选择了近13万个美国家庭的48万多人，然后利用这些人的数据评估了149种疾病的遗传和家庭环境类型;研究者进而从这些疾病分析中选择了29种疾病，并进行了这些疾病两两之间的遗传和环境的相关性分析，最终建立了一个与ICD-9标准差别很大的新的疾病分类标准;例如，被传统方法归类为中枢神经系统疾病的偏头痛与肠易激综合症有着最强的遗传相关性;而传统方法归类为循环系统疾病的高血压与1型糖尿病也有着很强的遗传相关性[4]。这种遗传相似性意味着，对前一种疾病有效的药物对后一种疾病或许同样有效。

在“迈向精确医学”报告的作者看来，“通过疾病知识网络建立并完善的‘新分类标准’，不论是用来更好地实现对ICD分类标准的修订，或者是发展成为一个与ICD及其它分类标准并存的分类标准，……在这两种情况下，这个建立在疾病知识网络基础上的新分类标准的根本目的都是一样的，即显著提升用于生物医学的各种信息的质量与数量，从而更好地发现致病机制、改进疾病的分类及改善医疗护理”[1]。这段话清楚地表明了美国研究人员为什么把疾病分类新标准视为实现精确医学的必由之路。

通过构建疾病分类新标准引领世界医疗卫生领域的话语权

随着科学技术对经济变革、社会发展乃至文明进程有着越来越大的作用，制定科技发展战略就成为了当今世界各国政府管理者和科技专家的头等大事。在生命科学领域，由于“人类基因组计划”的提出和成功实施，生物医学发展战略已经成为21世纪科技发展战略中一个重要的组成部分。“迈向精确医学”报告是当前国际医疗卫生领域一个非常重要的战略规划。在笔者看来，这份报告很好地反映出真正的战略思维特征，值得当前众多“智库”和各类“战略专家”认真学习。

首先，这份报告具备了高度的战略洞察力，表现出对形势的理解和全局的把握。随着2003年4月美国等六国政府联合宣布人类基因组计划完成，生命科学进入了一个以数据密集型研究和组学大数据迅猛增长为特征的后基因组时代。美国2008年启动的“千人基因组计划”将个体基因组可能的应用推上了生物医学的“舞台”;目前国际上涉及个体基因组序列的数据已达到百万人级的规模。此外，美国国立卫生研究院(NIH)在2006年牵头启动了国际癌症基因组项目“癌症基因组图集”(The Cancer Genome Atlas，TCGA)，涉及到数万名患者的50种不同类型的肿瘤样本分析，目前已经产生了高达20PB(1 PB = 1015 Byte)的肿瘤基因组数据。显然，“迈向精确医学”报告对这个生命科学的发展动向看得很清楚;其作者在报告的摘要中就明确指出:“开展本项研究的动机在于，与人体有关的分子数据正在爆发性的增长，尤其是那些与患者个体相关的分子数据;由此带来了巨大的、尚未被开发的机会，即如何利用这些分子数据改善人类的健康状况”[1]。

这种战略洞察力还表现在对关键的战略性问题的认识。生命科学在过去几十年间的快速发展并没有给健康医学带来相应的进步，基础研究与临床研究之间依然隔着一条鸿沟。为此，美国NIH 于2003年制定了以推进转化型研究(Translational Research)为其主要目标的国立卫生研究院路线图(NIH Roadmap)，倡导“从实验室到病床”(From Bench to Bedside)的转化医学[5]。尽管这种转化型研究策略取得了一定的成效，但基础研究与临床研究之间的鸿沟仍然存在;2017年9月，美国国会的一个专门委员会明确质疑NIH的转化型研究项目，决定暂缓该项目的拨款[6]。“迈向精确医学”报告的作者对这个问题也同样看得很清楚，“事实上，知道ICD分类法的基础研究人员很少，而能够以某种方式应用这种分类法的就更少。健康领域有两大利益共同体，一个以生物医学研究者、生物技术和制药行业为代表，另一个以临床医师、医疗机构及其资助人为代表，但却广泛被认为彼此间没有关联，各自有着不同的利益和目标，因而对分类学的需求也不一致。这种误解是很不幸的”[1]。

一份好的战略报告，不仅要发现关键问题，还要提出解决问题的思路和主要举措，即要拥有“纲举目张”的战略谋划力。这种战略谋划力不是去关注个别的技术或者局部的目标，而是去确定能够影响全局和实现战略目标的核心任务和关键措施。“迈向精确医学”报告不仅确定了通过“构建疾病知识网络”来实现其战略目标“疾病分类新标准”的总体思路，而且还提出了相应的战略举措:即利用当前兴起的组学等数据密集型生物学，通过大数据的整合与共享策略来落实其战略思路，“知识网络的建立及其在研究和临床上的应用，都取决于是否有可供利用的大型数据库;这些数据库充分整合了人类疾病的各种知识，并以层级的形式组织起来。这些数据库将奠定分类新标准的基础”[1]。

在该报告的作者看来，这种生物学数据库的核心是要构建以“个体为中心”(Individual-centric)的数据共享平台，将个体从分子到表型的各种生理和病理数据完整地收集到一起，用来构造个体的疾病知识网络。这种以“个体为中心”的生物学数据库不同于传统的生物学数据库，后者通常是按照其特定的数据类型汇集了来自成千上万个体的同类型数据;而来自同一个人的不同种类数据通常会被分配到相应的数据库中。该报告的作者明确指出了传统数据库存在的问题，“如果在个体健康和疾病调查的一开始，就把其相关的分子组学数据、个体涉及环境和健康史等方面的数据从个体中分离出来，个体不可或缺的信息就会丢失”[1]。从某种意义上说，传统的生物学数据库与循证医学都是建立在群体样本和统计学的基础之上，是典型的非个体化研究模式。而精确医学的战略目标是要实现个体化健康维护和个体精确诊疗，显然不能依靠传统的数据库。因此，发展以“个体为中心”的生物学数据库就必然成为实现精确医学战略目标的核心任务。

明代兵家尹宾商在其军事著作《白豪子兵》中指出，“自古不谋万世者,不足谋一时;不谋全局者,不足谋一域”。也就是说，一个好的军事战略家要谋取的是影响深远的全局性效果，而不拘泥于一时或一地之得失。这就是战略思维的第三个特征--战略影响力，既包含了时间维度的影响力，也包含了空间维度的影响力。

“迈向精确医学”报告所策划的不是一个短期行为，而是一项持续数十年的长期任务:“研发一个信息共享平台、疾病知识网络和一个分类新标准需要长远考虑。从某种意义上说，这种挑战与建造欧洲的大教堂一样，一代人开启了这项工作，下一代人才能完成它”[1]。更重要的是，一旦这个战略目标得到实现，对健康医学的影响将是长期的，它将彻底改变现行的疾病分类，并使以个体化诊断和治疗为特点的精确医学成为可能，从而“不仅能将目前生物医学研究的能力提高到一个崭新的水平，而且在未来相当长的时间里，将给临床医学水平带来难以估量地改进”[1]。

“迈向精确医学”报告所关注的战略效果不在于治愈具体的疾病或者发展某种技术，甚至不局限于医疗卫生领域。该报告的作者认为，这种建立在疾病知识网络基础上的新分类标准，不仅推动基于大样本统计性研究的循证医学向基于生物医学大数据的个体化精确医学的方向迈进，而且能够显著提升对人体的生理和病理调控机制方面的生物医学研究。该报告的作者进一步强调:“本委员会提出的这些观点和建议其含义已经远远超出了疾病分类科学的范畴，对几乎所有从事生物医学研究和医疗卫生的企业及其利益相关者都有着极大的影响”[1]。

笔者认为，“迈向精确医学”报告所谋划的是现代医学史上最重要的变革。现代医学是在抗击传染病过程中发展起来的，重点关注疾病的诊断与治疗。随着肿瘤、糖尿病等慢性病成为当前威胁人类健康的主要疾病，研究人员和医学工作者已经意识到了需要将抗击慢性病的“关口前移”，重点关注疾病前期或亚健康状态的早期监测和早期干预。精确医学的提出就是要推进这个战略转变的实现。为此，该报告特别设计了一个“百万美国人基因组先导项目”(Million American Genomes Initiative, MAGI)。2015年9月，美国NIH在这个先导项目构思的基础上正式发布了“精确医学先导队列项目”(The Precision Medicine Initiative Cohort Program，PMI-CP)的实施方案，“精确医学先导队列项目将建立100万或以上的美国志愿者研究队列，从而构成拓展我们关于精确医学知识的研究平台，并在许多年之后造福于美国人民”[7]。需要注意的是，这个实施方案发布一年之后，NIH将“精确医学先导队列项目”的名称更改为“全民健康研究项目”(All of Us Research Program)。NIH在诠释其更名理由时强调，由百万志愿者提供的健康信息将成为该项目的基准数据，用于帮助研究人员探索如何防治疾病;这些健康信息数据将对所有人开放，而每个人也都能够从中获益。

综上所述，“迈向精确医学”报告系统地提出了构建疾病分类新标准的发展战略，希望通过这种疾病分类新标准的建立来实现“精确医学”，从而为国际健康科学领域开辟一条全新的维护人类健康之路。

[1] National Research Council. Toward precision medicine: building a knowledge network for biomedical research and a new taxonomy of disease.2011, http://www.nap.edu/catalog/13284/

[2] 吴家睿.精确医学的主要特征. 医学与哲学. 2016,37(8A):1-7.

[3]Andrew V, Piantadosi BS, Hollingsworth SJ. Patient-centric trials for therapeutic development in precision oncology. Nature, 2015, 526(7573):361-370.

[4] Wang K, Gaitsch H, Poon H, et al. Classification of common human diseases derived from shared genetic and environmental determinants. Nature Genetics, 2017, 49(9):1319-1325

[5] Kaiser J. Senate panel blocks NIH from revising translational research awards. http://www.sciencemag.org/news/2 ... nal-research-awards

[6] 吴家睿.通向生命科学未来的路线图.科学.2004,56(1):24-26.

[7] Precision Medicine Initiative (PMI) Working Group. The Precision medicine initiative cohort program – building a research foundation for 21st century medicine. 2015, https://www.nih.gov/sites/defaul ... port-20150917-2.pdf

本文原载于《医学与哲学》杂志2018年第1A期，略有修改。

来源:吾家睿见及基因谷