FDA联合产品的定义、分类、上市前审核和申请费用

Miyabi

联合产品是融合了药品、器械以及生物制品的治疗类和诊断类产品。由于随着技术的不断进步，不同产品类型不断融合，FDA预计会收到大量联合产品进行审核，而FDA医疗产品相关的各中心之间的界限越来越模糊，涉及到的办公室包括生物制品评价和研究中心（CBER），药物评价和研究中心（CDER），以及器械和放射健康中心（CDRH）。由于联合产品包含的各组件通常会涉及到不同监管机构的监管，所以FDA不同中心之间关于监管、政策以及审核机制的协调都面临着巨大的挑战。各组件在监管途径的差异会影响产品开发和管理中各个方面的过程，包括临床前测试，临床研究，市场应用，生产和质量控制，不良事件报告，促销和广告，以及批准后的修改程序等。尽管协调的工作量十分巨大，但FDA仍然表示会更多的关注联合产品，确保每个产品的每个组件都在相应的监管之下进行。

• 联合产品的定义

  
  

联合产品根据21 CFR 3.2（e）的定义来看，应包含：

1．产品包含两个或更多属于不同监管的组件，例如：药品-器械，生物制品-器械，药品-生物制品，或者药品-器械-生物制品，它们以物理性质、化学性质、或者其他方式组合或混合在一起，从而形成一个整体；

2.两个或更多单独的产品组合在一个包装内，或者作为一个单位，其中包含药品和器械产品，器械和生物制品产品，或者生物制品和药品产品；

3.一个药品、器械或者生物制品，根据它的研究计划或标签上显示，其仅能和另一个已批准的单独的药品、器械或者生物制品共同使用，从而达到其预期的使用目的和使用方法，以及显示出预期达到的作用时，以及当对产品进行批准的时候产品标签需要更改时，例如：当改变了产品的预期用途，剂型，强度，给药途径，或者剂量上发生显著变化时；

4.任何研究类药品、器械或者生物制品分别包装，但是根据它们的标签显示仅能与另一个单独指定的研究类药品、器械或者生物制品一起使用从而达到其预期的使用目的和使用方法，以及显示出预期达到的作用。

• 产品分类问题

  
  

首先，我们先来看药品、器械以及生物制品单独的定义：

1.药品：FD&C法案的201（g）（21 USC 321（g））提供的药品的定义为：

a)在美国药典，美国Homoeopathic药典官方认可的，或者国家药典的，或者它们的补充物；

b)预期使用在对人类或者动物疾病的诊断，治疗，缓解，或预防的；

c)除食品外，能影响人类或动物机体的结构或者功能的；

d)用作在a, b, c条款内指明的任何物品的组成部分的。

2.器械：FD&C法案的201（h）（21 USC 321（h））提供的器械的定义为：

仪器、设备、工具、植入物、体外试剂、或者其他相似或相关的物品，包括任何成分、零件、附件，且：

a)被国家药典，或者美国药典认可的，或者它们的补充物；

b)预期用于疾病或者其他状况的诊断，或者对人类或动物疾病的治愈，治疗，减缓，或者预防；

c)影响人类或动物机体的结构或者功能的，而且不通过化学作用对人和动物的机体达到最初的预期用途，而且不依赖于使其发生新陈代谢反应来达到目的。

3.生物制品：PHS Act的351（i）中对于生物制品的定义为：

生物制品是指病毒，治疗用血清，毒素，抗毒素，疫苗，血液，血液成分或衍生物，致敏产品，蛋白质（除了任何化学合成多肽），或者类似产品，或者胂凡纳明或胂凡纳明衍生物（或任何其他三价有机砷化合物），适用于预防，治疗或者治愈人类疾病的。

由于药品的定义范围更广，如果一个产品同时符合药品和器械的定义，机构一般会将该产品分类为器械，如果一个产品符合药物的定义，但是关于是否也符合器械的定义有不确定性，机构一般将产品按照药品分类。有些产品符合药品的定义或者同时符合药品和器械的定义，并同时满足生物制品的定义，可被分类为生物制品，而不是器械或药品，并在PHS Act的管理下接受许可。但是如果一个产品部分满足药品、器械或生物制品的定义，然而又都有涉及到的特性表现以达到预期用途，一般会被分类为联合产品。例如一个产品部分满足器械的定义，然而也通过化学作用对人和动物的机体达到最初的预期用途，这样的产品一般会被分类为药械联合产品。当一个产品被确定为联合产品时，同样的也会有一个对应的主要模式（Primary mode of action PMOA），联合产品的PMOA是指提供联合产品最重要的治疗作用的那个单一作用模式。

当然，如果产品分类不明确，发起人可以根据21 CFRPart3向OCP办公室（Office ofCombination Products in the Office of the Commissioner）发起一个指派请求（RFD Request for designation），从而获得关于产品的正式的分类决定。

• 关于联合产品上市前审核的问题

  
  

前面也说到，由于联合产品的审核涉及到两个及以上中心的审核，而各个中心的审核流程和时间都有所不同，如何协调就成了其中的难点。OCP其中一个职能就是制定和实施政策，以及简化联合产品的审核和监管流程。例如，OCP负责监督协调多部门参与审核联合产品时候的及时性。此外，在联合产品发展的任何阶段，OPC都有义务给发起人和评审机构提供帮助。OCP无权直接对审核部门采取任何行动，但是它可以负责解决任何关于联合产品上市前审核的时效性纠纷。联合产品会被分配给一个机构中心，此机构将会有主要管理权，这个中心机构是根据产品的主要模式（PMOA）来决定的。例如，如果一个联合产品的主要模式是生物制品，此联合产品将被分配给负责生物制品上市前审核的机构来负责主要审核。根据联合产品的类型，其批准、清关或者许可证都可以通过单一上市申请来获得，或者通过其不同组合部分的分别申请来获得。这个拥有主要管辖权的中心机构，经常会向另一个涉及到的中心咨询或者合作完成审核（例如主要机构为器械，会通过向药品部门咨询的方式来完成药械联合产品的审核）。FDA意识到及时的上市前审核也取决于不同部门之间的及时有效的沟通，为此，FDA建立了各部门间写上评审过程的标准操作流程来帮助确保审查的及时性和一致性。OCP积极监察并写明进展，以确保其及时有效的完成。

• 联合产品的申请费用

  
  

联合产品进行单一上市申请的应当评估与特定的上市申请类型相关的申请费用。FDA有时会要求某些联合产品需要进行两个上市申请，这种是比较少见的情况，这种情况下两份申请费用都需要进行评估。创新联合产品需要同时递交两份申请。大部分联合产品来说，单一上市申请就足够了。一些情况下，发起人可以主动选择对联合产品递交两份上市申请，即使单一申请是足够的，比如说两个合作企业的专利数据保护等情况下。FDA有时也会决定两个上市申请是必须的，例如，当一个联合产品的各个组成部分已经被批准用于其他用途，并且已批准的产品标签需要改变从而反映联合产品中的新用途时，FDA会认为这种产品标签的不同使两个上市申请变得很有必要。含器械的联合产品的付费应与其上市前批准，清关或许可证类型有关。例如，药械联合产品需要走PMA，那就应该在MDUFMA下缴纳PMA的费用，要走510K的就在MDUFMA下缴纳510K的费用即可。同理也有按药品上市途径走的药械产品，药品-生物制品联合产品，直接缴prescription drug user fees（包含申请费用，yearly product and establishment fees）即可。当FDA认为有必要同时进行两个上市申请时，两份费用都需要缴纳。

目前来看，由于产品类型的增加，FDA对于联合产品的关注越来越高，很多相应的法规和指南文件也都在完善中。企业有相关产品的在进行FDA注册时一定要找准分类，注意相关指南中列出的问题。

关于卓远天成
深圳市卓远天成咨询有限公司是一家从事医疗器械国际咨询的专业性咨询机构，可为您提供各个国家或地区医疗器械上市注册、医疗器械质量体系审查等多种国际注册及认证的咨询/代理服务。

fanyan

学习学习   希望自己对注册有深刻的了解