72个抗肿瘤靶向药物全景报告！

长长的路

编者按：靶向药物极大改变了肿瘤等适应症的治疗局面：副作用小、疗效显著，改善患者生存质量的同时，也创造了巨大的市场机会。2016年初，Nature曾专文介绍FDA批准的45款抗肿瘤靶向药物，主要介绍激酶抑制剂和抗体药物。本文将从更广泛的范围梳理抗肿瘤靶向药物，包括更完整的靶向抗肿瘤药物范围、补充市场格局、信号通路介绍等方面信息，描绘一幅更完整的全景图。

一.靶向药物统计

截止2016年6月，FDA批准了72个靶向抗肿瘤药物。

近年来靶向抗癌药物，无论是单抗药物还是小分子靶向药物，都呈现快速增长的趋势。
靶向抗癌药物中，单抗药物占据60%的市场份额，小分子药物占据40%的市场份额。

靶向抗癌药物的市场集中度很高，前五名的药企：罗氏、诺华、安进、BMS、辉瑞占据超过85%的市场份额。其中罗氏一家就占据了近半壁江山，三驾马车：利妥昔单抗、赫赛汀单抗、贝伐珠单抗合计销售额即超过200亿美元。
新药的形式愈加丰富，如CAR-T、CAR-NK、双特异性抗体、Aptamer等，将为肿瘤靶向疗法带来更多的可能。这里不再详述。

二.信号通路盘点

参考My Cancer Genome，梳理相关信号通路信息如下。

1.细胞凋亡通路：程序性细胞死亡过程。胞外部分由FAS配基/FAS受体介导，胞内部分由线粒体介导。

药物靶点：BCL-2

代表药物：Venclexta

2.β-Catenin/WNT通路：通过激活基因转录达到多种效应包括细胞生长等。WNT1配基结合到FZD1（一种GPCR）激活该通路。

药物靶点：FZD等

3.细胞周期控制通路：细胞周期包括G1、S、G2、M期，周期调控依赖于一系列周期检验点：CDK4/6+Cyclin  D、RB1+E2F、CDK2+Cyclin  E、CDK2+Cyclin  A、CDK1+Cyclin  A、CDK1+Cyclin  B。

药物靶点：CDK4/6

代表药物：Ibrance

4.蜂窝结构及微环境：肿瘤细胞的胞内和细胞间结构非常重要，如化学物质调节分子等可通过这些结构在胞内或细胞间进行传递。

药物靶点：SRC

代表药物：Sprycel（同时也靶向ABL）

5.染色质重塑/DNA甲基化：染色质重塑可以使得原本高度压缩的DNA结构可以进行转录，重塑过程一般通过组蛋白的修饰如DNA甲基化（一种表观遗传调控机制）来调控

药物靶点：HDAC

代表药物：Istodax、Farydak、Beleodaq、Zolinza、西达本胺

6.细胞毒化疗药物：通常指导至细胞死亡的物质，通过抑制微管蛋白、蛋白功能、DNA合成杀死细胞。

药物靶点：烷化剂、代谢拮抗剂、微管蛋白抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂等

代表药物：氮芥、甲氨蝶呤、紫杉醇、依托泊苷

7.DNA损伤/修复：内部因素如氧自由基、复制错误、氧化脱氨和外部因素如紫外照射都会引起DNA损伤，如果DNA修复通路被阻断，细胞将进入衰老或程序性死亡。

药物靶点：PARP

代表药物：Lynparza、Niraparib、Talazoparib、Rucaparib、BGB-290等

8.G-蛋白信号通路：该通路在代谢调控、神经传导、胚胎发育中发挥作用。G蛋白信号通路通过配基结合GPCR激活，蛋白激酶结合GPCR可导至后者的磷酸化，进而抑制该信号通路。

9.Hedgehog信号通路：该通路促进胚胎发育过程中的细胞生长和分化，在癌细胞中通常会异常活化。Heggehog配基结合细胞表面的PTCH1，激活该通路。在配基缺失的情况下，通路被PTCH1抑制，通过把SMO锁定在小泡结构中抑制SMO的活化。

药物靶点：SMO

代表药物：Erivedge

10.激素信号通路：类固醇激素信号通路在激活转录和基因表达过程中起作用，通路可被类固醇激素如雌激素、孕激素激活。

药物靶点：芳香酶抑制剂、HSP90抑制剂、类固醇受体（雄激素、雌激素、孕激素）

代表药物：Femara、Luminespib、Casodex、Faslodax、他莫昔芬

11.免疫检验点：如CTLA4在CD4+和CD8+的T细胞表达，PD-1在T细胞和B细胞表达，两者都可以组织T细胞的活化。通过阻断该通路可以激活T细胞，杀死肿瘤细胞。后来又出现一些需激活的免疫检验点。

药物靶点：CTLA4-Fc、PD-1、PD-L1、OX-40等

代表药物：Yervoy、Keytruda、Opdivo、Tecentriq

12.JAK-STAT信号通路：JAK-STAT信号通路在基因转录和免疫调节中发挥作用。JAK1/2/3是胞内的酪氨酸激酶，STAT则是激活基因表达的转录因子。该通路通过结合配基如白介素、干扰素、生长因子等激活。

药物靶点：JAK

代表药物：Xeljanz、Jakaf

13.激酶融合通路：激酶融合是肿瘤细胞中发生的2个基因重排的现象，其中1个是激酶基因。激酶融合促进基因转录、细胞生长、分化和存活。

药物靶点：JAK、ABL、ALK、FGFE1/2/3、NTRK1/2/3、RET、ROS1等

代表药物：Jakafi、Sprycel、Alecensa、Iclusig、ENtrectinib、Nexavar等

14.MAPK通路：分裂素活化蛋白激酶信号通路促进细胞生长、分化和存活。

药物靶点：BRAF、ERK、MEK、SRC

代表药物：Zelboraf、Ralimetinib、Mekinist、Saracatinib

15.代谢通路：代谢通路是指通过糖有氧呼吸和无氧呼吸的分解产生能量，促进细胞生长、分化和存活。

药物靶点：IDH1

代表药物：AG-120

16.PI3K/AKT1/mTOR通路：该通路在细胞生长、蛋白翻译、凋亡的调控中发挥作用。该通路通过保外生长因子如IGF1结合相应的RTK来激活，同时可被PTEN抑制。

药物靶点：mTOR

代表药物：Affinitor、Torisel

17.蛋白降解/泛素化：泛素化修饰底物蛋白，介导该蛋白被蛋白酶体降解。泛素化也可以影响蛋白质的活性和相互作用。

18.RTK/GF信号通路：受体酪氨酸激酶/生长因子信号通路在细胞生长、分化、存活、基因转录、代谢调节等发挥作用。该通路通过配基如生长因子的结合激活。

药物靶点：酪氨酸激酶TKI

代表药物：Sprycel、Gleevec等

19.RNA剪接：RNA剪接指内含子剪切和外显子连接的过程，该过程通过RNA分子与剪接体结合而激活。

20.TGFβ通路：TGFβ通路在癌症发生、进展和转移过程中发挥重要作用。SMAD发挥重要的信号转导作用。

药物靶点：TGFBR1

代表药物：Galunisertib

三.抗肿瘤药物靶点统计

附表二 抗肿瘤药物靶点统计

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来源：恒瑞源正微信平台