癌基因VS靶向药，大战已经打响，准备好了吗？

长长的路

癌基因是指参与癌症发病的突变基因。癌变是一个多步骤的过程，几乎同时伴随着原癌基因和抑癌基因的变化。经过过去20年来大量的研究，针对癌基因的靶向药物的研发取得了重要突破，但也面临诸多困难，这场大战已经打响，你是否准备好了？

1.表皮生长因子受体超家族相关的癌基因

1.1HER2

HER2蛋白的高表达和基因扩增与肿瘤侵袭性和不良预后相关联。HER2蛋白在25%-30%的乳腺癌中表达，其高表达会导至细胞增殖、代谢和血管生成的增强，以及细胞凋亡的减弱。HER2蛋白的表达和扩增是肿瘤组织的特性，因此为临床提供了一个引人注目的治疗靶点。目前FDA批准用于临床抗HER2的治疗手段包括单克隆抗体和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。

曲妥珠单抗是一个重组人源化IgG1单克隆抗体们可以与跨膜的HER2受体的细胞外近膜结构域相结合，受体结合这个抗体后将导至下游信号通路抑制、细胞周期阻滞和血管生成减少。因此，在HER2扩增的乳腺癌患者中，曲妥珠单抗与化疗药物联合使用可以提高患者的生存率。小分子TKIs抑制HER2受体激酶活性是，将引起ras/raf1/MAPK和P13K/Akt信号通路抑制，随后下调细胞增殖，促进凋亡。拉帕替尼是高效的ATP竞争性抑制剂，作用于HER2和EGFR酪氨酸激酶结构域，当与化疗联合使用时能提高HER2扩增乳腺癌患者的预后。该药物同时也被报道在脑转移治疗中有一定的疗效。帕妥珠单抗是另一种有前景的人源化单抗，它能与HER2蛋白的结构域II结合，从而阻断受体发生二聚化，目前也正在应用于临床试验，该药物可以与曲妥珠单抗和（或）化疗联合使用，临床试验证明，该方案对于接受曲妥珠单抗治疗进展的患者是有效的。

此外，曲妥珠单抗应用于胃癌的临床试验证明，HER2阳性的胃食管交界癌或全胃癌患者已经显示出总体生存受益，这就要求胃癌和胃食管癌患者要常规检测HER2，以区分曲妥珠单抗和化疗联合治疗有效的部分患者。拉帕替尼对于HER2高表达的食管癌和胃癌的有效性临床试验也正在进行中。但是其他有前景的HER2靶向药物仍处於研发阶段。

1.2EGER

EGFR信号通路的失调参与癌变已被公认，并与肿瘤恶性程度及不良预后相关联。EGFR的异常激活可以是配体依赖的或非依赖的。配体依赖的多见于卵巢上皮癌，配体非依赖的信号通路激活是EGFR基因突变或扩增的结果，EGFR基因的扩增和重排在神经胶质瘤中已被报道。近来，肿瘤靶向治疗的大量研究聚焦于EGFR信号通路，包括HER2拮抗剂、EGFR拮抗剂，这些已经被FDA获批用于治疗晚期和转移性肺癌（非小细胞肺癌）、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌。

吉非替尼和厄洛替尼是两个可逆的TKIs，可以与位于胞内受体结构域的ATP口袋竞争性结合，从而阻断受体酪氨酸激酶的磷酸化作用。患者对其通常具有良好的耐受性，只有轻微和可逆的皮肤和胃肠道副作用。西妥昔单抗和帕尼单抗通过结合并阻断胞外EGFR配体的结合或导至EGFR内吞崩解来降低EGFR的活性，这导至细胞表面有效受体数量的见啥，进一步降低或抑制受体的二聚化和酪氨酸的磷酸化，从而防止下游通路传导和生长的刺激。西妥昔单抗已经被FDA批准用于治疗局部晚期或转移性头颈部鳞状细胞癌。

但是，除了携带EGFR激活突变的非小细胞肺癌外，目前EGFR的靶向治疗对于大多数肿瘤的临床效果并不理想。多数患者在早期对EGFR-TKIs有效，但最终都获得耐药，能够克服EGFR拮抗剂耐药性的新型药物仍处于研发中。

2.信号通路中的癌基因

2.1RAS基因

近年来，由于FDA建议对转移性结直肠癌患者进行EGFR靶向治疗前需先检测KRAS的突变，RAS基因的临床意义已经的到重视。在许多癌症中，EGFR的过表达经常伴随着RAS及其介导的通路的激活。RAS基因突变的发生率在不同的癌症中有所不同，特定的癌症如结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌中均包含高频率的RAS基因突变。突变的RAS基因通过增强细胞增殖，抑制凋亡，重构细胞微环境和促进免疫逃逸和代谢来推动癌变。这些多重的功能使得RAS成为一个可行的治疗靶点。潜在的抗RAS治疗策略靶向这条通路的多个方面。这些抑制剂目前正在临床试验评估。

2.2BRAF癌基因

BRAF癌基因的额突变在黑色素瘤中最常见。BRAF癌基因在结直肠癌病例及诊断中的价值以及能够预测转移性结直肠癌使用EGFR靶向治疗耐药的潜能，奠定了其在临床实践中的重要地位。检测这种突变有利于区分结直肠癌类型。患者如果存在BRAF突变，就提示患者对单克隆抗体（如西妥昔单抗）靶向EGFR的治疗具有耐药性或低效率。了解BRAF基因的突变也提供一些预后信息，其突变与微卫星稳定性结直肠癌的不良预后有关。目前相关靶向药仍在研究中。

我们对于癌基因与癌变的理解和针对癌基因相关的靶向抗癌药物已经取得了重大突破，但是，当这些靶向药物已经显示出易变的临床反应是，我们的理解却是不完整的。这或许是由于每种癌症都是被多个癌基因引起的多重信号路激活所驱动，这些信号通路通过交叉反应形成了一个复杂的网络，为今后研发治疗策略提出了一个主要挑战。

来源：精准医疗网