外泌体最新研究进展

长长的路

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在血浆来源外泌体RNA中检测雄激素受体剪切变异体7，预测转移性前列腺癌病人激素疗法抵抗性
The Detection of Androgen Receptor Splice Variant 7 in Plasma-derived Exosomal RNA Strongly Predicts Resistance to Hormonal Therapy in Metastatic Prostate Cancer Patients
期刊：European Urology
影响因子：14.976
作者单位：意大利比萨大学


文章简介
背景：雄激素受体剪切变异体(AR-V7)与前列腺癌(CPRC)激素疗法抵抗有关。AR-V7分析的有效方法有限，一个值得信赖的检测手段能够促进实际治疗中这个标志物的使用。

目的：确定AR-V7能预测激素疗法抵抗，开发一个高敏感度的微滴式数字PCR (ddPCR)，评估血浆来源exo RNA中的AR-V7的新途径 。
样本设计： 血浆样本来自36位进行second-line激素治疗前的CRPC病人，提取exo和RNA，ddPCR检测AR-V7。

检测结果和统计分析： ddPCR检测绝对靶基因浓度(copies/ml)，SPSS软件进行数据统计。
结果： 26位病人接受abiraterone，10位病人接受enzalutamide；39%病人为AR-V7阳性(AR-V7+)。与AR-V7+相比，AR-V7&#8722;的病人中位无进展生存期更长(20 vs 3 mo; p < 0.001)；AR-V7+病人的总生存期(Overall survival)比AR-V7&#8722;的病人更短(8 mo vs not reached; p < 0.001)。

结论： 这项研究证明血浆来源exo RNA是AR-V7的可信赖来源，可以用于检测ddPCR实验的高敏感度检测。作者还证明通过AR-V7可以预测激素治疗的抵抗性，成为临床生物标志物。

小诺看法
有临床病人样本进行分析的话，文章会可信很多，点数自然也高，大家学会了吗？

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基质外泌体的Caspase-3依赖性Bcl-xL剪切是血液恶性肿瘤细胞吸收exo所必需的
Caspase-3-dependent cleavage of Bcl-xL in the stroma exosomes is required for their uptake by hematological malignant cells生物通 www.ebiotrade.com
期刊：Blood
影响因子：11.841
作者单位： 卡罗琳卡医学院

文章简介
血液恶性肿瘤和肿瘤微环境之间的细胞间交流(crosstalk)，是由细胞间相互作用和可溶性因子介导的。分泌蛋白质组(secretome)的其中一个组分，就是受到越来越多关注的胞外囊泡(EV)，特别是exo。exo除了能作为分子信息的载体，还拥有内在的生物活性。在这篇文章中，研究者发现caspase-3在L88骨髓基质干细胞来源的exo中被激活，且其中一个底物是抗凋亡蛋白Bcl-xL。剪切的Bcl-xL被发现存在于正常和肿瘤细胞来源exo，定位于exo膜向外的一面。用caspase-3抑制剂或泛caspase 抑制剂孵育exo，Bcl-xL剪切被抑制。更为重要的是，MCF-7细胞来源的exo有着caspase-3缺陷，会在全长Bcl-xL中富集，而caspase-3的外源表达则能挽救Bcl-xL的剪切。使用ABT737化学抑制Bcl-xL，或使用D61A和D76A Bcl-xL 突变体的分子抑制，使血液恶性肿瘤细胞对exo的吸收显著减少。这些数据表明，剪切的Bcl-xL是骨髓瘤和细胞瘤细胞吸收exo所必需的，使它们增殖。这篇文章首次证实Bcl-xL是exo的caspase-3底物，这个过程是受体细胞吸收exo所需的。

小诺看法
exo与Bcl-xL、caspase-3这些明星研究分子的相关文章，比较少见；而且这篇文章能发表在Blood，有它的过人之处，值得学习。

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巨噬细胞来源的胞外囊泡包裹的WNT能挽救肠干细胞，增加辐射损伤后的生存率
Macrophage-derived extracellular vesicle-packaged WNTs rescue intestinal stem cells and enhance survival after radiation injury
期刊：Nature Communications生物通 www.ebiotrade.com
影响因子：11.329
作者单位： 美国爱因斯坦医学院生物通 www.ebiotrade.com

文章简介
WNT/β-catenin信号通路是肠道稳态所必需的。肠上皮细胞和基质是WNT配体的主要来源，但是它们的起源、以及对肠干细胞(ISC)的作用和上皮修复的作用，尚不清楚。巨噬细胞是肠间质(intestinal stroma)的一个主要成分。这篇文章的作者发现，巨噬细胞来源的WNT通过巨噬细胞限制性的Porcupine（Porcn，WNT合成必需的基因）消除，抑制它们的释放，对小鼠肠道修复起着重要的作用。Porcn敲除的小鼠有着正常的肠形态，但是对辐射损伤十分敏感。用野生型的骨髓巨噬细胞培养基(conditioned medium, CM)处理无Porcn的小鼠后，能挽救它们受到的辐射损伤，而无Porcn的同类细胞培养基则无此效果。去除巨噬细胞培养基中的EV，会失去WNT的功能，以及它挽救ISC免受辐射损伤的功效。因此，巨噬细胞来源EV包裹着的WNT，是肠对辐射的再生应答所必需的。

小诺看法
动物实验是研究辐射与外泌体的标配，小诺之前给大家介绍过两篇辐射相关的外泌体文章，回顾请戳>>0160708 | 外泌体这周有什么研究新进展？；20160722 | 外泌体这周有什么研究新进展？

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卵巢癌细胞广泛释放外泌体的肿瘤抑制物miR-6126
Ubiquitous release of exosomal tumor suppressor miR-6126 from ovarian cancer cells
期刊：Cancer Research
影响因子：8.556
作者单位：安德森癌症中心

文章简介
肿瘤细胞活性，通过重编程基因的表达，促进它们的肿瘤发生。把特异的miRNA装载到管腔内的囊泡(intraluminal vesicles)，将它们释放到肿瘤微环境，就像exo一样，是重编程的机制之一，但是它的调控机制有待研究。

在这篇文章中，作者报道了miR-6126通过exo在化学敏感和化学抵抗的卵巢癌细胞中普遍有着高表达丰度。miR-6126在健康的卵巢组织中的表达量比卵巢癌病人要高，且与高度恶性浆液性卵巢癌(high-grade serous ovarian cancer)病人较好的总生存期有关。miR-6126通过直接靶向integrin &#223;1（肿瘤细胞转移的重要调节物），充当肿瘤的抑制物。miR-6126 mimic处理肿瘤细胞，增加了exo里的miR-6126，降低了integrin &#223;1 mRNA水平。功能分析实验显示用miR-6126 mimic处理内皮细胞，显著减少体外卵巢癌细胞管腔形成、侵入和迁移能力。对卵巢癌细胞原位小鼠模型进行miR-6126 mimic处理，导至肿瘤生成、细胞增殖和微血管密度的减少。抑制miR-6126，让卵巢癌细胞释放更多的exo，促进了致癌行为。这项研究，让我们对exo miRNA介导的肿瘤进展有了更深入的了解，为破坏肿瘤的致癌基因表型提供了新的治疗途径。


小诺看法
这是研究exo miRNA的万用套路啊！同学们记住啦！（敲黑板）

5
功能性外泌体模拟物用于siRNA肿瘤呈递的体内和体外评估生物通 www.ebiotrade.com
Functional exosome-mimic for delivery of siRNA to cancer: in vitro and in vivo evaluation
期刊：Journal of Controlled Release生物通 www.ebiotrade.com
影响因子：7.441
作者单位：吉林大学

文章简介
基于exo的药物递送现在已经成为研究热门。这篇文章报道了一个体内体外癌症基因大量递送时生产纳米级别exo mimic(EM)的新方法。从非肿瘤上皮MCF-10A细胞连续挤出exo，通过不同孔隙大小的滤器，产出可控制大小的EM；通过电穿孔转染，将siRNA包裹进EM。随后作者还在体内和体外实验评估了EM的生物安全性和吸收效率，研究了EM细胞内吞所依赖的机制。

6
分选蛋白VPS33B调控外泌体自分泌信号，介导造血与白血病发生
Sorting protein VPS33B regulates exosomal autocrine signaling to mediate hematopoiesis and leukemogenesis.  
期刊：Journal of Clinical Investigation
影响因子：12.575
作者单位：上海交通大学

文献简介
已知特定的一些分泌蛋白能通过自分泌作用，维持着干细胞的多能性。但是，这些蛋白的生物起源、成熟、和分泌所依赖的过程尚不明确。在这篇文章中，研究者阐述了许多造血干细胞产生的分泌蛋白需经由exo的成熟和释放，并受蛋白分选蛋白33b(VPS33B)调控。敲除小鼠和人的HSC细胞的VPS33B，会阻碍exo的成熟和分泌，同时多能性也受到损伤；VPS33B缺失还显著延缓了白血病的发生。从细胞培养基或人血浆中提取的exo，可以部分挽救HSC和白血病起始细胞(LIC) 的缺陷。VPS33B与GDI2、VPS16B、FLOT1以及其他已知的exo标志物共存在于exo。VPS33B与GDI2/RAB11A/RAB27A通路相互作用，调控分泌蛋白例如exo的转运。这项发现表明VPS33B在HSC和LIC细胞的exo通路中发挥着重要的作用，还阐明了囊泡在其他干细胞的转运，有助于改进肿瘤治疗的手段。

小诺看法
咱们一起来看看这篇文章提出的机制：

VPS33B通过exo通路，调控它们的自分泌，从而干预HSC和LIC细胞的多能性。VPS33B在exo通路上的功能可能也是维持不同类型的干细胞活性所必需的。

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来自富血小板血浆的外泌体在糖尿病大鼠中通过激活YAP促进慢性皮肤伤口的上皮再形成 生物通 www.ebiotrade.com
Exosomes derived from platelet-rich plasma promote the re-epithelization of chronic cutaneous wounds via activation of YAP in a diabetic rat model
期刊：Theranostics
影响因子：8.854
作者单位：上海交大附属第六人民医院

文献简介
慢性伤口会成为经济、社会和公众健康方面的负担，需要得到更先进的治疗。富血小板血浆(PRP)因为含有血小板分泌的大量生长因子，已广泛用于慢性伤口的治疗。来自PRP的exo(PRP-Exos)已被证实能够转运血小板的主要生长因子。这篇文章是首次证明这些exo可能行使PRP的功能。PRP-Exos可能有效地诱导内皮细胞和成纤维细胞的增殖和迁移，促进血管生成和再上皮化(re-epithelialization)。作者利证实PRP-Exos通过激活YAP，影响成纤维细胞的增殖和迁移。在体内实验中，作者观察到PRP-Exos处理糖尿病大鼠模型后，慢性伤口开始皮肤愈合，提供了证据证明PRP对慢性溃疡的愈合作用背后可能的机制，阐述了exo可作为一种没有物种限制的生长因子来源。

小诺看法

又见与皮肤愈合相关的外泌体文章，小诺之前给大家介绍过三篇皮肤愈合相关的文章，包括：exo通过YAP调节皮肤再生的文章（7月1日）；exo处理小鼠的皮肤溃疡后，伤口愈合得更快（7月8日）；exo miRNA是uMSC抑制成肌纤维细胞和抗疤痕所必须的（7月15日），大家可以点击以上蓝色日期链接进行回顾。

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髓源抑制细胞和肿瘤免疫监督逃逸
Myeloid-derived suppressor cells and tumor escape from immune surveillance
期刊：Seminars in Immunopathology
影响因子：6.394生物通 www.ebiotrade.com
作者单位：德国癌症研究中心

文献简介
已知肿瘤微环境中演变的慢性炎症条件会促进肿瘤发展，这一点可通过多种炎症可溶分子（包括细胞因子、趋化因子、生长因子、活性氧和氮、前列腺素等）和白细胞浸润而知。在白细胞浸润肿瘤中，髓源抑制性细胞(MDSC)有着免疫抑制和促进肿瘤逃逸的重要作用。这种细胞可以抑制T细胞和NK细胞介导的抗肿瘤免疫反应。此外，MDSC产生后被募集到肿瘤位点，不仅在可溶的炎性介质的影响下激活，也因肿瘤细胞分泌的胞外囊泡(EV)而激活。EV通过正常髓源细胞的转换，和改变正常骨髓细胞生成，对MDSC的形成发挥作用，还能创造转移过程合适的微环境。

小诺看法

肿瘤微环境，是外泌体研究的一个热点了，这篇综述就为我们总结了这方面的研究成果：

肿瘤细胞分泌的EV转运miRNA和蛋白，或带着诱导信号，将未成熟髓细胞(IMC)转换成高度抑制的MDCC细胞，而MDSC可以促进转移微环境或转移过程。

来源：永诺生物