胎儿染色体非整倍体无创产前筛查：ACMG 2016年更新共识

检验医师 · 发表于 2016-10-28 19:39

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2016年7月，ACMG（美国医学遗传学与基因组学学会）发表声明，更新了关于胎儿染色体非整倍体无创产前筛查的共识（以下简称共识），该共识分述7个方面的内容，为方便阅读和理解，我们对该共识的推荐意见进行了解读并将按照原文的架构为您一一呈现。

由于目前无创产前检测临床定位为筛查技术，故ACMG使用了NIPS（Noninvasive prenatal screening）而非NIPT（Noninvasive prenatal testing）这一统称。无创产前筛查（NIPS）技术自2013年ACMG首次发表声明以来，已快速整合进入产前检查体系。新的研究证据建议对于不同年龄阶段非肥胖的孕妇，在孕9-10周后可选择NIPS来替代传统的血清学筛查进行唐氏综合征、爱德华氏综合征和帕陶氏综合征的筛查。但NIPS的检测前咨询至关重要,还需要讨论三种目标染色体疾病以外的情况。因没有其他的筛查方法可选择，目前NIPS的应用已扩展到性染色体非整倍体和部分拷贝数变异（CNVs）的筛查。检测提供者应对患者偏好有更加深入的了解，并帮助他们理解NIPS目前检测的局限性。检测实验室应满足检测提供者及患者的要求，提供意义明确的检测报告并帮助他们理解。

一、NIPS临床实践：遗传检测涉及多层面临床流程

1、关于NIPS的遗传咨询，ACMG建议：

1）应当为早孕期孕妇提供最新、适度且准确的信息，从而使患者不依赖所用的筛查方法，做出最佳选择。

2）检测实验室与公共卫生官员、政策制定者以及私人支付方共同合作，使所有孕妇都能够接受到NIPS及其检测前和检测后的宣讲与咨询服务。

2、关于检测技术的选择，ACMG建议：

1）允许患者依据其个人目标与意愿，选择诊断性或者筛查性技术，来检测胎儿染色体非整倍体和/或基因组异常。

2）应当告知所有孕妇，诊断性检测（绒毛活检或羊膜腔穿刺）是检测染色体异常以及具有临床意义的拷贝数变异（CNVs）的一种可供选择的方法。

二、NIPS是否应提供给所有患者，包括低风险或普通风险的孕妇？

ACMG建议：

1）应告知所有孕妇，对于传统筛查技术的目标染色体非整倍体疾病（唐氏综合征、爱德华氏综合征、帕陶氏综合征），NIPS是敏感性最高的筛查方法。

2）当NIPS检测报告提示胎儿染色体非整倍体高风险时，应推荐患者至专业遗传医师处咨询。

3）当NIPS筛查结果为阳性，应提供诊断性检测。

4）当胎儿诊断为染色体或者基因组变异时，应采用易懂的方式，为患者提供准确、无偏移及最新的信息，帮助胎儿父母理解他们所关注的问题。这些资料应当反映该疾病诊断蕴含的医学与社会心理学意义。

5）在检测前宣传资料和检测报告中，检测实验室应当对筛查的目标疾病提供易懂且明确标识的DR、SPEC、PPV与NPV数据（分别为检出率、特异性、阳性预测值、阴性预测值），以帮助患者和检测提供方进行临床决策与结果解读。

6）当检测实验室无法提供针对唐氏综合征、爱德华氏综合征与帕陶氏综合征的DR、SPEC、PPV数据时，则不应开展针对这些疾病的筛查服务。

三、NIPS是否应当用于筛查除21-三体、18-三体、13-三体之外的常染色体非整倍体？

ACMG不推荐NIPS用于筛查21、18、13号染色体以外的常染色体非整倍体。

四、NIPS检测失败（No-calls），应当如何避免、解读与管理？

1、胎儿DNA含量

数据显示如要得到可靠的NIPS检测结果，胎儿DNA含量不能低于4%。如母体血浆中胎儿DNA含量不足则可能导至检测失败。

ACMG建议：

1）当在合适的孕周采血进行NIPS检测，出现因胎儿DNA含量低导至检测失败的结果，此时应提供诊断性检测，而不宜重复采血进行NIPS检测。

2）对于显著肥胖孕妇，应提供传统非整倍体筛查而不是NIPS。

3）检测实验室应在NIPS检测报告中明确提供胎儿DNA含量信息。

4）检测实验室应建立针对胎儿DNA含量的分析方法并监测临床检测效度。

5）检测实验室如出现NIPS检测失败的情况时，应在报告上注明原因。

2、长片段纯合序列

基于SNP位点或微阵列技术进行基因组平衡性和拷贝数分析的检测，需要母体和胎儿基因组具有充分的杂合性才能提供有意义的检测数据。因此，长片段的纯合序列会致使该区域的拷贝数变异无法检测，包括小的重复或缺失。

ACMG建议：

1）应告知患者，基因组上大片段的纯合序列可能导至检测失败（no-call），而这种情况可能是由于单亲二倍体（UPD）或父母近亲婚配所致。

2）当患者疑似因UPD或父母近亲婚配导至NIPS检测失败时，推荐患者至专业遗传医师处咨询。

3）当患者疑似因UPD或父母近亲婚配导至NIPS检测失败时，应提供染色体微阵列分析（CMA）进行产前诊断。

五、 NIPS是否应当用于筛查性染色体非整倍体？

ACMG建议：

1）作为NIPS检测前咨询内容，应告知所有孕妇NIPS应用扩展到性染色体非整倍体筛查的可行性。

2）检测者应努力制止缺乏临床指征的患者单纯出于胎儿生物学性别鉴定这一目的而选择性染色体非整倍体筛查。

3）将性染色体非整倍体作为检测前咨询的内容和筛查的目标疾病，应告知患者NIPS对于性染色体非整倍体筛查的假阳性率较高，并说明原因。在患者同意进行性染色体非整倍体筛查之前，还应告知患者，如胎儿确诊为这类异常，预后可能存在较大差异（如特纳综合征）。

4）当NIPS结果提示性染色体非整倍体高风险时，应推荐患者至专业遗传医师处咨询。

5）当NIPS筛查结果提示性染色体非整倍体阳性时，应提供产前诊断。

6）当胎儿诊断为性染色体非整倍体异常时，应采用易懂的方式，为患者提供准确、适度及最新的信息，帮助胎儿父母理解他们所关注的问题。这些资料应当反映该疾病诊断蕴含的医学与社会心理学意义。

7）在检测报告中，检测实验室应当对筛查的每一种目标性染色体非整倍体疾病提供易懂且明确标识的DR、SPEC、PPV与NPV数据（分别为检出率、特异性、阳性预测值、阴性预测值），以帮助患者和检测提供方进行临床决策与结果解读。

8）当检测实验室无法提供筛查的目标性染色体非整倍体疾病的DR、SPEC、PPV和NPV数据时，则不应开展针对这些疾病的筛查服务。

六、 NIPS是否应当用于检测拷贝数变异（CNV）？

ACMG建议：

1、当满足下述情况时，应当告知所有孕妇NIPS扩展至筛查有临床意义的CNV的可行性：

1）临床医生应当与患者就其选择产前筛查还是诊断性检测（绒毛活检或羊膜腔穿刺术）的意愿进行讨论。

2）临床医生应当与患者就其通过产前筛查尽可能多的了解胎儿基因组信息的意愿进行讨论。

3）临床医生应当告知患者，与NIPS只检测常见染色体非整倍体相比，NIPS针对CNV检测的假阳性率与假阴性率更高。

4）临床医生应当告知患者这些情况在确诊后，其预后可能不确定。

2、当NIPS发现CNV时，应推荐患者至专业遗传医师处咨询。

3、当NIPS发现CNV时，应提供CMA进行诊断性检测（绒毛活检或者羊膜腔穿刺）。

4、当胎儿诊断为CNV时，应采用易懂的方式，为患者提供准确、适度及最新的信息，帮助胎儿父母理解他们所关注的问题。这些资料应当反映该疾病诊断蕴含的医学与社会心理学意义。

5、实验室应当在检测申请单与检测前咨询信息中，说明筛查的每一种CNV的DR、SPEC、PPV与NPV。这些资料应说明PPV与NPV是通过模型计算所得，还是临床研究所得（即通过人群试验或者已知发病率的样本进行试验所获得的数据）。

6、在检测报告中，检测实验室应当对筛查的每一种CNV提供易懂且明确标识的DR、SPEC、PPV与NPV数据，协助患者和检测提供方进行临床决策与结果解读。报告应说明PPV与NPV是通过模型计算所得，还是临床研究所得（即通过人群试验或者已知发病率的样本进行试验所获得的数据）。当检测实验室无法提供筛查的目标CNV的DR、SPEC、PPV和NPV数据时，则不应开展针对这些疾病的筛查服务。

ACMG不建议NIPS用于筛查全基因组范围的CNVs。如果需要这一信息，推荐进行CMA诊断性检测（绒毛活检或羊膜腔穿刺）。

七、特殊考虑

1、对于多胎妊娠和/或供卵，ACMG建议：

在多胎妊娠和/或供卵情况下，在提供NIPS作为筛查选择前，应当联系检测实验室了解这一情况下NIPS的检测效度。

2、对于NIPS检测的非预期发现，ACMG建议：

1）告知患者，NIPS检测有可能发现母亲的基因组非平衡性改变，这种可能性取决于所使用的方法。

2）当NIPS发现母亲基因组非平衡改变时，应推荐患者至专业遗传医师处咨询。

3）对具有从男性供者或生物学性别不确定的供者处接受过骨髓或器官移植病史的患者，应提供NIPS以外的其他非整倍体筛查检测。

4）如果孕妇在NIPS采血前的4周内接受过输血治疗，应就NIPS提示的性别与胎儿真实的生物学性别不一致的可能性进行讨论。

3、对于阳性预测值与阴性预测值，ACMG建议：

1）检测实验室在报告阳性检测结果时，提供受检者的PPV。

2）检测实验室在报告阳性检测结果时，如因未获得临床信息而无法提供受检者的PPV，可提供群体PPV。