肿瘤免疫治疗

长长的路

作者：何晓文

来源：原能细胞 微信公众号

2011年，癌症超过心脏病，成为全球第一大死亡原因。世界卫生组织《2014年世界癌症报告》指出：癌症是全球发病和死亡的主要原因，2012年约有1400万新增癌症病例，820万例癌症病例死亡，其中中国新增307万癌症病例，死亡220万,分别占到全球总量的21.9%和26.8%。预计未来20年中，全世界每年的患病人数将会从2012年的1400万增长到2200万。

环境问题是肿瘤发生的一大主因

我国肿瘤形势同样不容乐观，世界卫生组织指出未来20年中新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，这主要起因一方面是由于中国经济的快速发展，带来严重的环境污染，尤其是饮水和空气的污染是胃癌和肺癌集中高发的主要原因；另一方面，农作物栽培过程中大量的使用化肥和农药，造成大量的致癌化学物品在农作物中的残留，进而经过食品进入人体，也是导至癌症发生的普遍因素。据全国肿瘤登记中心发布的数据显示，目前每年新发肿瘤病例超过300万例，占全球总数的两成，平均每天确诊8550人，全国每分钟有6人被诊断为癌症。

免疫癌症治疗VS传统癌症治疗

近年来，随着干细胞生物学、免疫学、分子技术、组织工程技术等科研成果的快速发展，免疫治疗作为一种安全而有效的治疗手段，在肿瘤综合治疗中的作用越来越突出，已逐步发展为继手术、化疗和放疗之后的第四大治疗方法。2013年免疫抗癌疗法被Science杂志评为年度10大科技突破之首。

传统肿瘤治疗

1、手术切除：常因为癌细胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限

2、化疗：受限于对体内其他正常组织的毒性，

3、放疗：放疗辐射也同样会对正常组织造成伤害。

肿瘤发生恶性转移后，传统治疗方法都很难达到治愈的效果。

免疫治疗

肿瘤免疫治疗通过刺激调动肌体的免疫系统，干扰肿瘤微环境，提高机体对肿瘤的免疫力，从而特异性控制和杀伤肿瘤细胞。这种治疗方式的优势是安全性、针对性、持久性、全身性、彻底性和适应症广。

肿瘤免疫治疗主要包括：非特异性免疫刺激、免疫检验点单克隆抗体、过继T细胞疗法、肿瘤疫苗等方法。花旗银行预测，未来十年癌症免疫治疗用于60%的晚期癌症患者，有可能会成为潜在的最大药物类别，2023年销售额将超过350亿美元。

肿瘤细胞免疫治疗在恶性肿瘤、慢性疾病上展现出传统诊疗技术所没有的优势，高效安全、持久彻底，随着技术的进步，监管的成熟，我国细胞治疗产业的高速发展可期。

免疫治疗的国际案例分享

2010年，Sipuleucel-T细胞获得FDA批准用于治疗激素抵抗型前列腺癌，成为第一个经官方批准用于治疗实体瘤的过继性细胞治疗方法。Sipuleucel-T治疗的基本程序是分离患者的外周血单个核细胞，体外暴露于融合蛋白PA2024后，再将其经静脉回输给患者。多项临床实验结果显示，Sipuleucel-T可降低转移性前列腺癌患者的死亡危险，明显延长中位生存率。

CAR-T是指嵌合抗原受体T细胞，能够通过自己的受体来感知表面存在特定蛋白质的细胞，以这种方式锁定受感染细胞和癌细胞，然后杀死它们。5年前，美国宾州大学的卡尔博士从一个6岁的白血病小女孩，艾米丽•怀特黑德身上抽取了血液，提取出她的白细胞，利用改良的艾滋病毒对这些白细胞进行改造，教会它们识别肿瘤细胞并进行杀伤，再把改造后的白细胞又重新输回小姑娘的体内。经过连续高烧（这是目前CAR-T疗法最大的副作用，卡尔表示，这是由于改造后的白细胞与癌细胞正在博斗，发烧是治疗中必须的过程，没发烧反应的话，也就没有治疗效果），艾米丽的癌症被治好了。

在肿瘤细胞免疫治疗领域，我国政府政策处于支持并持续完善的状态，1993年，国家首次颁布《人体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》，明确提出制备体细胞治疗及基因治疗的质量控制要点；2009年颁布《自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术管理规范》；2012年，在《干细胞研究国际重大科学研究计划“十二五”专项规划》中，明确提出重点支持未来干细胞临床研究和转化的核心技术。但总体而言我国的细胞免疫治疗市场还处于起步阶段，且管理较为混乱。

表1：临床试验中CAR-T产品

2010年，美国Dendreon公司生产的Provenge疫苗经美国FDA批准用于治疗晚期前列腺癌，这是第一个自体主动免疫法药物以及第一个真正的治疗性癌症疫苗，为其他同类产品的研发铺平道路，标志着肿瘤疫苗从基础研究正式走向临床研究。截至2012年，处于Ⅰ-Ⅱ期临床研究的肿瘤疫苗已近140个，其中以黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌的疫苗最多，进入Ⅲ期临床研究的肿瘤疫苗已有20多个。Kalorama信息公司估计，2014年肿瘤疫苗销售额超过24亿美元。

表2：肿瘤疫苗产品

研究发现，卡介苗、OK432及西咪替丁、左旋咪唑等一些非特异性免疫刺激剂可以诱发非特异免疫反应和炎症反应，活化机体免疫力，抑制肿瘤细胞生长。其中，卡介苗和左旋咪唑已被批准用于肿瘤治疗。

表3：非特异性免疫刺激剂

2011年，百时美施贵宝开发的抗CTLA-4单抗Ipilimumab（伊匹莫单抗）在美国批准上市，这是首个被批准上市的免疫检验点抑制剂，用于恶性黑色素肿瘤的治疗。2014年7月，首个针对PD-1的单抗抑制剂Nivolumab（Opdivo）在日本批准上市用于治疗黑色素瘤，很快就成为该病治疗的一线药物。2015年3月，该药物又被美国FDA批准用于治疗鳞状非小细胞肺癌，从申请到批准只用了4天时间，这完全打破了传统意义上的新药研发周期概念，实现了优良的技术快速造福社会的理念。同时也说明该技术的社会价值和有效性。2014年9月，FDA批准默沙东针对PD-1的单抗抑制剂pembrolizumab（Keytruda）上市。目前有多家公司正在开发PD-1、PD-L1产品。与此同时，CTLA-4和PD-1单抗的联合治疗试验也在进行。其他针对OX40、4-1BB等免疫检查点的多个单抗也在早期开发中。据Thomson－reuters测算仅仅PD-1/PD-L1抑制剂到2025 将会造就300-350亿美元的市场。