基于尿液的疾病检测研究进展一览

检验医师

每次小便时，很多人只是将尿液冲走了事，并没有意识到尿液能够反映一个人的健康状态。尿液是一个令人难以置信的复杂的生物流体。

医生、营养学家和环境科学家不仅对尿液的物理性状，如尿量、颜色、透明度、气味、pH和比重等感兴趣，也对尿液的化学成分特别感兴趣，因为它们揭示了有关一个人的健康与否、他们所吃的什么、他们正在服用什么药和环境中什么样污染物的关键信息。用于医疗目的的尿液分析可追溯到超过3000年前。事实上，直到19世纪末期，使用颜色，味觉和嗅觉进行尿分析是早期医师用于诊断疾病的主要方法之一。

即使在今天，数以百万计的化学尿液测试每天都在进行以识别新生儿代谢性疾病，糖尿病的诊断，监测肾功能，确认膀胱感染和检测非法毒品的使用。如，一项研究表明大肠癌患者尿液中的二乙酰精胺成分通常比较高。

根据一项发表在PLoS ONE上的研究，科学家门利用核磁共振光谱、气相色谱、质谱和液相色谱分析等技术在人类尿液中检测到3000多种化学物质或“代谢产物”。此外，根据一些其他的研究，尿液中某些气体分子的少许痕迹可以告诉我们体内是否发生异常状况，测量这些挥发性标记物可能是一个无创诊断疾病的新方法。

不光如此，一些病原体（如细菌和病毒等）会跨过肾脏进入尿液中，因此通过分析尿液中的病原体核酸，也可判断一个人是否感染这些病原体，甚至还可判断所处的感染阶段。更有甚者，尿液中还存在一些从人组织中脱落的细胞，可以提取出这些细胞，将它们重编程为诱导性多能干细胞（iPS细胞），而无需采用侵入性方法获取活组织样品。

鉴于很多疾病都在尿液的化学代谢物中有所反映，在尿液中找出每种疾病的一种或多种特异性的生物标记物，将有助于研究人员利用少量尿液或甚至一滴尿液检测许多疾病。

此外，尿液中还可能存在病原体或脱落细胞释放出的核酸或者核酸片段，这些核酸或核酸片段也具有诊断价值。

如今，针对结肠癌、前列腺癌、腹腔疾病、溃疡性结肠炎、肺炎与器官移植排斥等新一代尿液诊断技术已进入开发过程或即将进入医院。

1. PLoS ONE：研究发现尿液中可检测到3000多种化学物质或代谢产物
近日，Alberta大学研究人员宣布，他们已经确定了人体尿液中的化学成分。

这项历时超过7年，有近20名研究人员参加的研究，发现尿液中可检测到3000多种化学物质或“代谢产物” 。

研究结果预计将对医疗，营养，药物和环境测试产生重大影响。该项目的资深科学家David Wishart指出：尿液是一个令人难以置信的复杂的生物流体，我们不知道有这么多不同的化合物进入我们的厕所。

Wishart的研究小组利用核磁共振光谱、气相色谱、质谱和液相色谱系统从大量人体尿液样本中识别和量化数百种化合物。为了帮助补充他们的实验结果，他们还使用基于计算机的数据挖掘技术。

这份化学物质的清单，其中包括化学名称，同义词，说明，结构，浓度和与数千尿中代谢产物有关的疾病，被安置在一个免费的可用的数据库中--尿液代谢组数据库或UMDB。（PLoS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0073076）

2. Lancet：临床试验证实简单的尿液结核测试可降低HIV病人死亡率

根据一项新的研究，对HIV感染者进行一项低成本的操作简便的尿液测试用于诊断是否患有结核病（tuberculosis , TB）有助降低HIV阳性患者在医院的TB死亡率。相关研究结果于2016年3月9日在线发表在The Lancet期刊上，论文标题为“Effect on mortality of point-of-care, urine-based lipoarabinomannan testing to guide tuberculosis treatment initiation in HIV-positive hospital inpatients: a pragmatic, parallel-group, multicountry, open-label, randomised controlled trial”。

在低收入和中等收入国家，HIV感染者经常因TB而死亡。常见的TB诊断方法包括X射线胸透和微生物学痰液（病人咳出的粘液）检测。然而，对病情严重的同时感染上TB和HIV的病人而言，他们很难产生痰液，而且替代性方法（如痰液诱导，或者其他的侵入式取样方法）经常也很难实施。

为了解决这一难题，研究人员开发出一种脂阿拉伯甘露糖（lipoarabinomannan, LAM）检测方法，该方法以尿液为检测对象，可以即时检测（POCT）尿液中的LAM分子，其中LAM分子与TB相关联。它可在25分钟内给出检测结果，而且每次检测只需大约2.66美元。

研究人员发现，LAM测试对死亡率的影响在不同的国家存在差异，但在CD4+ T细胞水平最低的HIV感染者体内观察到最高灵敏度，这是因为仅仅利用常规测试最难诊断这些人是否患有TB。他们发现LAM尿液测试的灵敏度为46%，特异性为90%。（The Lancet, doi:10.1016/S0140-6736(15)01092-2）

3. Sci Rep：哇！尿液气味改变可预测老年痴呆？！
近日，来自于美国农业部，Monell中心的一项最新研究发现，在小鼠的阿尔茨海默疾病模型上，有一种特异的可识别的气味的特征。这种特异的尿液气味的出现，早于显著性的阿尔茨海默病大脑病理学的发展，这个发现提示，也许我们可以开发出一种非侵入性的工具，来早期诊断阿尔茨海默病。

这项研究结果最近在线发表在Scientific Reports杂志上，研究人员们利用APP小鼠模型，即模拟阿尔茨海默大脑病理特征的小鼠模型，开展了这项研究工作。利用行为学和化学分析，研究人员们发现，每一批APP小鼠所产生的尿液气味谱，都可以与对照组区别开。而且，这种气味的改变，并不是因为新化合物的产生，而是尿液中现有化合物浓度的相对变化。另外，这种气味的改变与年龄无关， 且出现在大脑病理变化改变之前。这些发现表明，尿液的气味特征可能与某种潜在基因的表达有关，而不是由大脑的病理改变发展引起的。这种特征性气味的改变可以来预测阿尔茨海默病。（Scientific Reports, doi:10.1038/srep19495）

4. BMC Cancer： 新技术可通过检测尿液来帮助诊断乳腺癌

近日，刊登在国际杂志BMC Cancer上的一篇研究论文中，来自弗莱堡大学的研究人员通过研究开发了一种新技术，其可以通过分析尿液样本来帮助检测乳腺癌，这种方法可以确定调节细胞代谢的分子microRNAs的水平，而通常在癌细胞中microRNAs的水平会失调；通过确定尿液中microRNAs的组成，研究人员就可以使得该技术诊断乳腺癌的成功率达到91%。

本文中研究者开发的这种新技术通过利用尿液样本就可以对乳腺癌进行检查，该技术基于患者机体代谢的改变，研究者对尿液中的9种microRNAs分子进行浓度测定，而microRNAs分子可以调节细胞的代谢，对比健康样本和疾病样本后，研究者发现，有4种microRNAs的水平表现出了明显的差异。

Stickeler教授指出，乳腺癌患者尿液中microRNA的特性可以被特异性地修饰，因此microRNAs或可以帮助我们进行乳腺癌的筛查，当然在microRNA特性的帮助下研究人员开发的技术也具有91%的诊断准确性。（BMC Cancer, doi:10.1186/s12885-015-1190-4）

5. Science子刊：尿液分析预测肥胖及相关代谢疾病
在最近一项研究中，科学家们从肥胖人群的尿液样本中发现一些化合物分子，对于了解肥胖如何导至相关疾病发生提供了深入见解。

在这项研究中，研究人员发现肥胖个体的尿液样本中有一些可检测的"代谢性指标"，靶向这些代谢物的生成过程或可减轻肥胖对相关疾病的影响。这项研究结果最近发表于国际学术期刊Science Translational Medicine。

研究人员对来自美国和英国对超过2000名志愿者的尿液样本进行了分析，他们发现29种不同代谢产物在尿液中的含量与个体体重指数具有相关性，并且这些差异性代谢产物相互之间可形成一个复杂网络将身体不同部位联系在一起。这些代谢产物中有些来自于肠道菌群，表明肠道菌群在肥胖及相关疾病发生过程中具有重要作用，除此之外，由肌肉产生的能量相关代谢物表达模式在肥胖个体中也发生巨大变化，提示我们肌肉产生的能量相关代谢物也与肥胖具有重要关联。（Science Translational Medicine, doi:10.1126/scitranslmed.aaa5680）

6. Liver Transpl：新型尿液检测技术可实现对肝脏移植个体酒精消耗的准确测定
近日，刊登在国际杂志Liver Transplantation上的一篇研究论文中，来自意大利的研究人员通过研究表示，尿乙基葡糖苷酸(uEtG)可以准确检测肝脏移植候选人和受者机体的究竟消耗，这也就表明尿乙基葡糖苷酸和酒精消耗障碍的鉴别试验相结合将可以作为医生对患者进行酒精消耗测定的最佳方法。

来自帕多瓦大学的教授Paolo Angeli表示，评估酒精消耗对于选择肝脏移植候选者非常关键，而且检测肝脏移植者的酒精饮用情况也非常重要，这将帮助研究者对患者进行早期干预防止移植的失败；当前研究中研究者对121个肝脏移植候选者和受者机体中的uEtG、AUDIT-c、血清中乙醇、尿液中乙醇以及碳水化合物缺失转铁蛋白进行了评估，用以评估个体的饮酒状态，参与者需要提供血液和尿液样本来供研究者检测其机体中的酒精标记物。

研究者检测了31%的参与者的酒精消耗量，发现uEtG是一种检测酒精消耗的较强标记物，而利用uEtG和AUDIT-c结合就可以更为精确地检测个体的酒精消耗。

最后研究人员表示，利用uEtG和AUDIT-c将可以对移植候选者和受者的酒精情况进行更好地监测，这对于肝脏移植者的移植成功率非常关键，也可以防止或者降低移植失败的风险。（Liver Transplantation, doi:10.1002/lt.23881）

7. PLoS ONE：尿液中双酚A（BPA）或是预测前列腺癌的标志物

最近，辛辛那提癌症中心一项最新研究调查结果显示，男子尿液中双酚A（BPA）可能是预测前列腺癌的一个标志，低水平的BPA暴露会导至非恶性和恶性前列腺细胞的细胞变化。这项研究发表在3月3日的PLOS ONE杂志上，这项研究提供了第一手的证据表明，尿双酚A水平可能有助于预测前列腺癌，暴露于低剂量的BPA，细胞复制周期的中断可能会导至前列腺的癌症发展。

作为一种内分泌干扰物，BPA可以模拟雌激素和甲状腺激素，也可作为一种代谢和免疫干扰物。双酚A对健康的负面影响是广泛的，并且在动物研究已经证明了这一点。然而，双酚A暴露对人类癌症风险影响的研究是有限的，这项研究旨在探讨尿双酚A水平与前列腺癌之间的关联，并评估双酚A对中心体异常启动，即作为一个潜在的机制促进前列腺癌形成的影响。

中心体是适当细胞分裂需要的细胞器，癌症中经常出现中心体异常。在这项研究中，研究人员利用60名泌尿外科患者尿液样本评估BPA 。较高水平的双酚A被发现在前列腺癌患者中5.74微克/克肌酸），非前列腺癌患者中低（1.43微克/克肌酸），这种差异在不到65岁的患者中更显著。

此外，研究人员采用免疫荧光检查前列腺细胞正常和癌变，能可视化目标分子的分布，具体分析中心体的异常和增长模式。接触低剂量的BPA导至中心体扩增两到八倍的细胞的百分比增加，虽然双酚A是不是一个公认的致癌物质，但BPA暴露与前列腺癌的正相关机制已经越来越明确。所有这些发现揭示了双酚A暴露与前列腺癌之间的一个以前未知的关系。（PLoS ONE, doi:10.1371/journal.pone.0090332）

8. JASN：尿液代谢物帮助检测糖尿病肾病线粒体功能
近日，加州大学圣地亚哥医学院研究人员发现13个代谢物（细胞代谢所产生的小分子），在糖尿病并发慢性肾脏疾病患者中与健康对照组相比有显著不同。

13种代谢物中的12个与线粒体功能有关，这表明线粒体功能被抑制是糖尿病肾病的基本特征。该研究结果将发表在11月的Journal of the American Society of Nephrology杂志上。

第一作者Kumar Sharma医学博士说：这项工作提供了强有力的证据表明，线粒体功能降低是糖尿病肾病的主要特征。

研究发现，一个特定的细胞通路AMPK-PGC1a可能在线粒体功能和数量减少中起着关键的作用，这意味着恢复和增加线粒体功能和数量的新治疗方法可以减缓慢性肾脏病。

Sharma和他的同事们对193个（糖尿病并发慢性肾脏病患者、糖尿病但不患CKD的患者以及健康对照组）尿液样本进行分析后，量化样品中的94个代谢产物。发现13个代谢物在糖尿病并发慢性肾脏病患者中与对照组相比，存在显著差异。

糖尿病并发慢性肾脏病患者尿液样本中12个代谢产物，与糖尿病但没有并发CKD的患者相比也存在显著差异。这12个代谢物在线粒体代谢中发挥作用，并在糖尿病并发慢性肾脏病的患者处于较低水平，这表明糖尿病并发症至少部分是由线粒体活性被抑制引起的。

Sharma说，测量尿液中代谢产物用于检测和评估糖尿病肾病是一个重要的诊断步骤，尿液中的代谢物可以在生物化学和细胞水平上揭示肾脏的基本功能。（Journal of the American Society of Nephrology, doi:10.1681/ASN.2013020126）

9. J Lipid Res：科学家通过检测尿液就可确定个体是否患有眼部疾病
你或许并不会想到只需要看看某个人的尿液就可以对其是否患有眼部疾病进行诊断，近日来自杜克大学的研究者刊登在The Journal of Lipid Research上的一篇研究论文中称，他们通过研究将病人的尿液和引发色素性视网膜炎（RP）的基因联系了起来，色素性视网膜炎（RP）是一种遗传性的变性疾病，其可以引发严重的视力损伤，通常会使得患病个体失明。

研究者此前通过对家族个体进行测序发现，患RP的儿童在DHDDS基因（dehydrodolichol diphosphate synthase，脱水二磷酸合酶）上携带有两个拷贝的突变，DHDDS基因可以使得酶合成有机化合物-多萜醇，在人类机体中，多萜醇-19包含有19个异戊二烯单位，人类也是含有多萜醇-19丰度最高的物种。

文章中研究者对6个家族成员的尿液和血样进行了分析，发现三个患病同胞机体中含有大量的多萜醇-18，而不是多萜醇-19，而其父母都携带有突变DHDDS基因的单一拷贝，相比健康儿童而言，其后代往往表现出中等水平的多萜醇-19以及高水平的多萜醇-18。Guan认为，多萜醇的分析可以有效区分RP是因为DHDDS基因突变引起的还是其它突变引起的。

研究者表示，尿液样本相比血液样本更容易给我们特殊的特性进行分析，而尿液也是临床研究多萜醇的一个很好的材料，当前并没有有效的疗法来治疗RP，但是本文研究为研究者开发新型药物设计策略提供了思路和方法，目前研究者正在试图通过控制RP病人多萜醇的合成路径来使得突变的酶类可以持续产生足够的多萜醇-19，这对于健康个体视网膜组织的快速更新非常重要。(Journal of Lipid Research, doi:10.1194/jlr.M043232）

10. J. Proteome Res.：利用尿液诊断自闭症患儿

英、澳两国科学家近日研究发现，自闭症患儿尿液的化学成分不同于正常儿童。研究人员认为，该发现有助于开发出新型尿液检测法，使自闭症的及早诊断和治疗成为可能。相关研究发表在最新一期《蛋白质组学研究》杂志上。

伦敦帝国理工大学和南澳大利亚大学研究人员组成的研究小组，利用核磁共振氢谱法对101名3岁至9岁的儿童的尿液样本进行了分析。这些儿童被分为3个对照组，第一组为确诊患有自闭症的儿童；第二组为自身没有自闭症，但其兄弟姐妹中有人患有自闭症的儿童；第三组则是自身和整个家族都没有自闭症患者的儿童。分析发现，每组儿童尿液的化学成分是不一样的，第三组儿童的尿液化学指纹与第二组儿童不同，而第一组自闭症患儿的化学指纹更不同于另外两组。

该新发现很有可能成为开发非侵入性自闭症诊断方法的基础。论文作者之一、帝国理工大学的杰里米·尼科尔森教授指出，这是向开发新型自闭症尿液检测诊断法迈出的第一步，医生在患者幼年时期即能就其是否患有自闭症做出快速判断，将大大提高治疗效果。（Journal of Proteome Research, doi:10.1021/pr901188e）

11. 日本科研人员开发出用尿液检查大肠癌新方法
日本东京都立驹入医院和东京都临床医学综合研究所等单位的研究人员最近共同开发出通过尿液发现早期大肠癌的方法，这对减少大肠癌死亡率大有帮助。

研究人员在对250名大肠癌患者进行研究后发现，大肠癌患者尿液中的二乙酰精胺成分通常比较高。研究人员认为，癌细胞一旦发生增殖，就会通过尿液排出大量的二乙酰精胺，只要患者尿液中的二乙酰精胺比正常水平高出3倍，就可怀疑患有大肠癌。通过对早期大肠癌患者的检查结果表明，尿液检查法的精确度为60％。

12. PNAS：美科学家开发出基于尿液检测廉价测癌试纸

美国麻省理工学院研究人员24日说，他们开发出一种简单、廉价的试纸测癌法，数分钟内就能根据尿液样本判断实验鼠是否患癌症。

研究人员当天在美国《国家科学院学报》上报告说，这种试纸测癌法的工作方式与验孕试纸类似，都是基于尿液检测。具体过程是，先给测试对象注射一种特殊纳米颗粒，这种纳米颗粒可与癌细胞产生的一种蛋白酶相互反应产生数以百计的生物标记物，因而一个人如果患有癌症，其尿液将可以检测到这些生物标记物。

研究负责人、麻省理工学院教授桑吉塔·巴蒂亚解释说，癌细胞通常会产生一种叫做MMP的蛋白酶，但这种蛋白酶在血液中浓度很低、通常难以测出。研究人员采取了一种放大癌症信号的方法，上述特殊纳米颗粒外包裹着化合物多肽，进入人体后，纳米颗粒会在癌位置聚集，而纳米颗粒上的多肽则被MMP蛋白酶切断并使之释放到血管中，最终多肽在肾脏累积并通过尿液排出。

在动物实验中，研究人员准确诊断出实验鼠患结直肠癌和血栓症。巴蒂亚说：“这是一种新思路，即人为制造一种会被排泄出的生物标记物，而不是依靠人体自身的分泌物。我们下一步将在人类患者中进行实验，以证明这种诊断方式同样有效。”（PNAS, doi:10.1073/pnas.1314651111）

13. 日本新技术可通过尿液诊断癌症

日本日立制作所与住友商事的联合研究小组于2016年6月14日宣布，他们成功研发出能够通过分析尿液中的代谢物质，识别出健康人士、乳腺癌患者、结肠直肠癌患者尿液样本的最新技术。

研究人员称，使用液体色谱/质量分析计可以从尿样中检测超过1300种代谢物质，是过往检测的两倍。从中识别出会成为候选生物标志物的10种物质，根据其数量的不同来判断该尿样到底是来自健康人士、乳腺癌患者还是结肠直肠癌患者。

本次的最新技术仅需要采集受诊者的尿液并送至医疗机构即可进行检查，无疑开创了癌症检查的新模式，有望让更多人获得受诊的机会。专家表示，在今后将继续研究候选生物标志物的构造，力争可以识别出除了乳腺癌患者、结肠直肠癌以外的更多癌症。

14. 我国科学家首创用尿液准确诊断膀胱癌
只须一次尿液检查，就能准确诊断是否患有膀胱癌。这是我国科学家的一项最新研究成果。

根据浙江大学公布的一份材料，这所大学的医学院附属第一医院泌尿外科教授沈周俊领导的课题组，成功地在尿液中发现一种与膀胱癌密切相关的特殊蛋白。

据报告，这个研究小组不但可以凭尿液中的这种特殊蛋白浓度确诊患者有没有膀胱癌，而且可以判断癌症发展到何种程度，从而找到最适合的治疗手段。

15. 新型传感器：通过呼吸或尿液检测疾病
美国密苏里大学的研究人员正在开发一种新装置，它用以分析呼吸和尿液样本中可以表明机体有某种疾病的挥发性标记。这些挥发性标记有烷(属)烃、丙酮、一氧化氮等。

据该大学ChristopherS.Bond生命科学中心的研究人员范旭东介绍，“呼出气或尿液中某些气体分子的少许痕迹可以告诉我们体内是否发生异常状况，测量这些挥发性标记物可能是一个无创诊断疾病的新方法。它可以使检验无需抽取血液或做活检。目前，除了已经发现的一些生物标记物，大量潜在的挥发性标记物仍在研究之中。”

该传感装置被称为光流环共振器(opto-fluidicringresonator，OFRR)，是一个光学气敏传感器。它由一个用于引导气体或蒸汽流过的内衬聚合物的玻璃管和一个用于检测流过玻璃管的分子的环形腔组成。气体或蒸汽进入该装置后，蒸汽中的分子分开并与聚合物内衬发生反应，气体或蒸汽样本周围会产生成千上万的光环，围绕着样本的光环越多，光能与气体或蒸汽的相互作用越强。通过这些反复的相互作用就能够检测蒸汽分子。

范旭东说：“我们希望设计一个对某种分子有超高灵敏度、具有特异性和能快速响应、有现场化学分析能力，并且体积小、便携、功耗较低、可再次使用的气敏传感器。”他说，“如果气敏传感器是便携型的，那么单个军人就可以很快确定哪个地区是危险的。”

据了解，范旭东毕业于北京大学，现在除了在美国密苏里大学ChristopherS.Bond生命科学中心从事研究工作外，同时，又是密苏里大学工程学院农业、食品和自然资源学院助理教授。他的研究得到美国自然科学基金会的支持。其研究结果发表在国际光学领域权威杂志，如《OpticsLetters》、《OpticsExpress》和《AnalyticalChemistry》上。

16. 1滴尿液分析130余种遗传性代谢病
仅使用0-5岁儿童的100微升（约1滴）尿液，便可检测到氨基酸、有机酸、脂肪酸、糖类、碱基类等5大类物质及400多种生化标志物，通过这些检测物可同步分析130余种遗传性代谢病。这样的科研成果在澳大利亚籍医生罗伯茨（Timothy Kilgour Roberts）看来，太不可思议了。

我国每年遗传代谢性疾病患儿达40—50万，这些患儿中80%以上具有高致死率和致残率。小儿遗传代谢性疾病容易被误诊为新生儿感染、新生儿窒息等常见疾病。通过对新生儿的尿液进行检测，判断新生遗传代谢性疾病是由于缺乏哪种营养成分造成的，便可给患儿服用适量的营养物质。

湖南省妇幼保健院儿童保健科儿童脑康复中心技术负责人王鹢超举例介绍，如果能够诊断出一个患儿的疾病是由于缺乏维生素B引起，那么每天可以给患儿服用适量的维生素B，平均每天只需要花费3块，将大大降低治疗成本。

来源：生物谷