肿瘤免疫治疗抗PD-1/PD-L1药物临床进行时和完成时两表一览

长长的路

目前肿瘤的免疫疗法主要包括治疗性疫苗、细胞因子、免疫调节剂、免疫抑制剂和T细胞过继治疗，现已有多项研究证实抑制程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1，PD-1）及其配体（PD-L1）的单克隆抗体在多种恶性肿瘤中有效，包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、卵巢癌、膀胱癌、胃癌、头颈部及食管鳞状细胞癌等。

PD-1作为负性调控点，在体内与特异性配体（PD-L1、PD-L2） 结合起作用，下调抗原刺激的淋巴细胞增殖、细胞因子的产生和生存蛋白的表达，最终导至淋巴细胞“耗尽”以及诱导免疫耐受的产生，同时上调免疫抑制细胞因子白细胞介素10的分泌，最终导至免疫逃逸，抑制T细胞的抗肿瘤作用。

抗PD-1/PD-L1的抗体通过阻断肿瘤细胞中PD-L1与T细胞PD-1的结合，阻断其对T细胞的抑制，从而发挥治疗作用（图1）。

图1. PD-1在T细胞活化、衰老及应答功能过程中发挥作用的示意图

由于抗PD-1/PD-L1抗体表现出可喜的临床疗效和巨大的商业价值，激发了广大临床、科研工作者和诸多制药公司极大的研发热情。

本文将对已完成的和正在进行的各类临床试验进行简要总结概括。

表1 已获部分结果和正在进行临床试验的药物概览

对于晚期肿瘤患者，由于肿瘤负荷大，体内抗肿瘤微环境的改变以及免疫耐受的产生（Treg细胞）等，机体不能有效地启动免疫应答反应，从而导至对单一免疫治疗的疗效不敏感。

基于此，有学者提出，单一免疫治疗或许对低肿瘤负荷如早期或化疗后的患者更为有效，而联合免疫治疗或许能使晚期肿瘤患者获益。

2015年9月30日，美国食品药品监督管理局（以下简称FDA）加速批准PD-1抑制剂（Nivolumab）联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab治疗BRAF V600野生型、不可切除的或转移性黑色素瘤。目前也有多项研究针对肿瘤的其他联合免疫治疗已经开展并取得了初步疗效。

表2 正在进行的联合免疫治疗临床试验药物概览

免疫治疗初期的临床疗效和较低的毒副反应令人鼓舞，相应的各期临床试验也如雨后春笋般涌现，在不久的将来我们会看到越来越多的免疫抑制剂得到FDA的批准，使更多的肿瘤患者获益。同时更深入的了解肿瘤免疫通路、相关分子生物学标记物以及不同组织学类型的肿瘤对免疫治疗的敏感性等也是广大医务及科研工作者在研发新药的过程中必须面临的挑战。

参考文献

1.赵玲娣（综述），高全立（审校）。抗 PD-1通路在肿瘤治疗中的研究进展[J].癌症进展，2015,（1）：30-34.

2.Borch TH,et al. Reorienting  the  immune  system  in  thetreatmentofcancerbyusinganti-PD-1andanti-PD-L1antibodies[J]. Drug Discov Today. 2015, （9）：1127-1134.

3.Mahoney KM,etal. Thenextimmune-checkpointinhibitors:PD-1/PD-L1blockadeinmelanoma.ClinTher. 2015（4）：764-782.

4.Tse BW, et al. Antibody-based immunotherapy for ovarian cancer:where are we at.Annals of Oncology. 2014,（2）：322-331.

来源：医学界肿瘤频道