马飞：肿瘤液态活检技术与临床实验并进，精准医学将惠及更多患者

检验之星

马飞出席全国多中心肿瘤液态活检项目启动会，并做专题报告

今年2月底，由中国癌症基金会主办，北京科迅生物技术有限公司承办的“中国癌症基金会科迅专项基金成立大会暨全国多中心肿瘤液态活检项目启动会”在北京成功举行。该专项基金的成立，旨在肿瘤液态活检的基础上，以新理念、新方法、新手段全面推动我国精准医疗发展。项目希望通过建立中国人群肿瘤的基因突变数据库，为中国人群的肿瘤个性化治疗和复发检测提供更加明确的临床基因检测数据支持。

据了解，液态活检技术作为一种更加便捷、安全、无创的肿瘤基因检测方法，已经逐渐被临床医生所认可，同时研究人员也在不断开展新的研究来推动这项检测技术的发展。此次多中心的液态活检项目，由中国医学科学院牵头与其他15家中心共同完成。

近日，《中国科学报》采访了中国医科院肿瘤医院内科副主任马飞。马飞作为本项目乳腺癌方向的sub-I，在启动会上做了题为“循环肿瘤DNA研究进展”的专题报告。采访中，马飞对液态活检技术在临床中的应用进行了分析和展望，并对全国多中心肿瘤液态活检项目的研究成果转化寄予了厚望。

在全国多中心肿瘤液态活检项目启动会上，中国癌症基金会理事长赵平致辞

《中国科学报》：NGS技术的发展推动了液态活检技术的日趋成熟，您觉得液态活检在未来的临床应用前景如何？

马飞：目前临床上肿瘤的样本采集大多需要通过手术或者穿刺活检来进行，是侵入性的检查，会给肿瘤患者带来痛苦，也不能反复取样进行检测。但是现在有了液态活检技术，可能只需要抽1-2管血就能判断肿瘤细胞的突变信息，找到有效的靶向药物，给肿瘤患者带来更多的医疗选择。同时这项技术因为采样方便，也可以对患者进行实时的疗效评估和复发动态监测，让临床医生和患者在与病魔的斗争中掌握了主动权，这是肿瘤液态活检的魅力所在。它特别适合肿瘤部位难以探明的患者，以及传统治疗方案疗效欠佳的患者；另一方面也解决了肿瘤异质性的一大难题。

可能在几年前，液态活检技术还仅限于科研层面，但现在凭借着NGS技术的发展与成熟，这项技术已经迅速在医疗行业内应用开来。液体活检已经被MIT Technology Review杂志评为2015年度十大突破技术之一，这无疑显示了这项技术的巨大进步以及在临床应用中的巨大潜力。我相信随着科学技术的飞速发展和进步，液态活检在未来甚至可能会代替组织活检，但是目前受到测序深度、检测成本以及缺乏中国人群的大样本数据库等因素的影响，在我国液态活检技术仍然需要足够的技术孵化时间与空间。

《中国科学报》：液态活检的基础是基因检测，您如何看待科迅生物自主研发的ESRiT（Error-suppressed Randam-index Technology）技术？

马飞：NGS技术的发展加快了液态活检技术临床应用的步伐，但是就目前临床上常用的检测技术仍然存在许多问题，比如要如何在血液中检测到极其微量的、ng级别的肿瘤ctDNA，传统的PCR方法可能会带来error，同时也很难实现多个基因的同时检测，此外，传统检测方法对于低频突变检测所需要的高灵敏度和准确性实现起来都具有很大的难度。

据我所知，科迅自主研发的ESRiT技术，优化了ctDNA的提取流程，能够更加灵敏地捕捉到血液中的微量ctDNA，继而通过测序和信息分析得到ctDNA的含量及其突变信息。就像之前科迅的技术人员介绍的那样，该技术相对于digital PCR等非NGS平台技术，检测通量更大，一次可检测几百个基因，可以同时检测多种突变类型，还能发现未知变异；与传统的NGS技术平台相比，ESRiT技术可以降低背噪带来的影响，准确性大幅提升。因此基于这些检测优势，随着ESRiT技术的成熟与转化，相信可以在更大应用范围内上满足临床的要求。

《中国科学报》：您觉得全国多中心肿瘤液态活检项目，能够为肿瘤患者和临床医生带来怎样的帮助？

马飞：这次全国多中心肿瘤液态活检项目将收集全国千例乳腺癌、结直肠癌、肝癌患者进行高通量测序基因检测，目前在我国称得上是比较大规模的肿瘤液态活检检测项目。科迅能够组织开展这样的项目，定位相当精准，业界期待也很高。我希望借助这个项目，能够有更多的肿瘤患者及家庭受惠于液态活检技术。

我国现在做精准医疗，最缺乏的就是中国人群的数据，这样难以做到适合中国人群的肿瘤个性化治疗。希望通过这次基金项目，能够建立起基于大数据的中国人群的基因突变数据库，为今后中国人群的肿瘤个性化治疗和复发监测提供更加明确的临床基因检测数据支持，并能够借此机会，研发出适合中国人群的个体化精准医疗方案。

《中国科学报》：目前乳腺癌的治疗已经进入分子分型阶段，但对于三阴性乳腺癌仍然没有理想的靶向药物，您认为该项目的开展是否会更加完善乳腺癌患者个性化治疗的进展？

马飞：肿瘤尤其是乳腺癌，是一种异质性很强的疾病。在乳腺癌当中，三阴性乳腺癌侵袭性强、预后差、无特异性的靶向药物或内分泌药物，目前NCCN指南以及St.gallen共识等国际权威组织都提出针对三阴性乳腺癌没有特异性的化疗方案，也较难从当前传统的基因检测中获益。现在临床上一提到三阴性乳腺癌，大家都会特别紧张，这种乳腺癌的亚型在临床治疗上的确是一个巨大的挑战。

从疾病上来说，我们不能够仅仅把三阴性乳腺癌当做一种疾病，而应该把它当做一组疾病来进行研究；从技术水平上来说，液态活检技术在一定程度上可以避免组织活检带来的肿瘤异质性的问题，只有通过基因检测，对三阴性乳腺癌的发病机制、信号传导通路进行深层次的挖掘与理解，才能够找到那些类似于“HER2”这样有效的特异性靶点进行靶向治疗，提高患者的预后及生存质量。

这次的全国多中心肿瘤液态活检项目，我们可能会重点关注三阴性乳腺癌人群，考虑选择更多的三阴性乳腺癌患者进行入组检测，希望能够借助这一项目，完善三阴性乳腺癌的分子分型，找出一些有效的药物，提高该类患者的治疗效果。

《中国科学报》：液态活检技术目前蓬勃发展，您认为目前其应用于临床最大的需解决的问题是什么？

马飞：在目前的肿瘤临床应用中，组织检测仍然是金标准，而液态活检的应用首先需要证明其与组织检测之间的一致性。目前在这一块儿肺癌的组织血液一致性已有很多研究机构和商业机构做出了很多的努力和很好的结论，但是在乳腺癌中却没有大数据的支持。

此外液态活检特别是循环肿瘤DNA是检测血液中的游离DNA中的肿瘤相关DNA片段，来源复杂，使得其在不同疾病间，不同肿瘤患者个体间差异性较大，这种产生机制上的不确定性，使得我们对ctDNA数据的诠释应更加谨慎。

最后从检测上来说，由于液态活检是检测血液中的痕量核酸需要灵敏性非常高的检测技术，在此基础上还要避免假阳性的存在。这些都是液态活检技术在临时应用上亟需解决的问题。

《中国科学报》：个体化肿瘤基因检测应用于乳腺癌的治疗方面，目前已经有很多的研究及应用。那么您认为目前其在哪些方面能够给予临床更大的帮助，助力临床意义更大，而局限性又表现在哪些方面？

马飞：在乳腺癌中进行基因检测其实已经有很多很有影响力的研究，我们的团队也正在开展这方面工作。目前我们的应用主要集中在肿瘤用药及疗效动态检测这一块儿。

首先肿瘤用药方面，通过对患者的肿瘤组织进行基因检测来进行分子分型，在Her2阳性的患者中就可以应用曲妥珠单抗。可惜的是目前在乳腺癌中批准的靶向药物仍然不够丰富，使其应用受到局限。对于耐药病人进行基因检测来发现其耐药靶点，可以为未来更多优秀药物的研发奠定基础。

第二，液态活检来进行预后判断和疗效检测目前也正在临床研究阶段，但是究竟应该选择哪些基因来进行监测，哪些基因是真正反映疗效的，如果不同的基因的丰度变化相反又该如何进行解释，这是一个现阶段难以回答的问题，希望这次全国多中心合作的项目能够给出一个满意的答案。

来源：科学网