精准医疗的极致：私人订制肿瘤疫苗

检验之星

精准医疗，通过对只有几千甚至几百个患者携带的致病基因给药，在美国已经被作为定制治疗出售。

从支持者得到比较大众化的概念是：如果一个尖端的癌症治疗成功，它可以精确匹配到一个单一的病人。叫做新抗原的疫苗，可以启动免疫系统攻击恶性肿瘤化细胞。用什么样的疫苗来治疗某个人的某种癌症也将是独一无二的。

虽然没有一个这样的治疗性疫苗已被批准使用，从小型的研究结果，加上免疫系统可能是癌症的最强大的敌人来看，一般意义上讲，主要癌症中心的科学家已经推出这些癌症疫苗的临床试验，并寻找公司将其商业化。投资者对这一方法足够地看好，已经投入数千万美元到这些初创公司，并建立了药物和生物技术公司竞相与他们合作。目前廉价、快速的DNA测序的到来对个体化治疗的实践非常有帮助。

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癌症疫苗的成功
癌症研究史上无数充满光辉思想的想法都失败了，但癌细胞特异性新抗原的疫苗可能是一个例外。经过几十年的努力，癌症免疫方法最近已获得出乎意料的成功：有两个基于免疫的药物，其中包括美国前总统卡特接受的晚期黑色素瘤方面的使用；副总统Joe Biden提出的有望成为焦点的癌症“登月”计划。



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肿瘤新抗原疫苗的原理
疫苗的建立源于一个罕见的现象，通常被称为一个医疗奇迹——没有治疗肿瘤消融了。事实上，这样的自发缓解反映了真实的生物学：免疫系统可以消除癌症。癌细胞特异性新抗原的疫苗能让它发生。Johns Hopkins的Elizabeth Jaffee博士说 “希望我们能把那些不吸引免疫细胞的癌症转变为那些可以吸引的。”

癌症生物学家用了大约50年，试图通过靶分子来刺激免疫系统来攻击癌细胞表面的分子。这些“抗原”作为归航信标，免疫细胞发现它们并对其锁定。麻烦的是，正常细胞有时呈递和癌细胞相同的抗原。免疫系统是不会攻击健康细胞中发现的抗原的。因此，加速免疫系统针对常见肿瘤抗原没有奏效，这导至大量癌症疫苗的实验的失败。

这让生物学家开辟其它途径：让免疫系统只有在癌细胞：通常是只有在一个病人的癌细胞上发现的抗原进行攻击。“任何两个患者都不可能有相同的癌细胞特异性新抗原，”波士顿Dana-Farber研究所的Catherine Wu博士说，“这就是为什么我们有机会通过装配特定病人的新抗原，让癌症疫苗真正个性化。”



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肿瘤新抗原疫苗的制备
要做到这一点，科学家首先要收集肿瘤位置活检。然后对它们和健康细胞基因进行测序，鉴定出它们之间的区别。差异是突变带来的，取决于癌症的类型，有可能有几十个（如黑色素瘤）甚至1000。

下一步，他们使用一定的算法来识别突变的基因产生的抗原。Lizee估计100个突变中大约3到5个可以制备抗原。它们中许多只存在于一个单一病人的肿瘤细胞中。因此叫做“新抗原”。因为它们不是在健康的细胞上原有的。对免疫系统，他们看起来像生物等效的霓虹灯在闪烁：“癌细胞在这里！”

抗原在实验室进行合成并包装成一个疫苗，添加佐剂，加强免疫系统的作用。虽然只有一个新抗原引起T细胞的肿瘤破坏作用，Wu和其他专家相信疫苗将起作用。

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肿瘤新抗原疫苗的可行性
为每个癌症患者生产一个新的疫苗可能听起来不切实际，更何况昂贵。但科学家们认为这并不像想象的那么难。一个癌细胞的基因组测序的成本，至少是蛋白质和抗原制作部分，已经从2000年的数百万美元跌至现在的2000到4000美元。华盛顿大学医学院的免疫学家Robert Schreiber估算：整个过程，从测序到疫苗的生产，采取8至10周，约6万美元的成本。事实上，在三藩市的Gritstone Oncology，一个新抗原启动，从对病人肿瘤测序到制作个体化疫苗，全过程不超过一个月。

现在还不知道药物定价如何，但对药物成本提高专家已经警告：“这些疫苗可能售价像专业药物”，需要六位数以上的价格。付款人的噩梦是制造商的梦想。真正的癌症治疗和高价格，这样的前景已经吸引了一长串的企业进入新抗原领域。仅去年一年就看到了Gritstone获得1亿200万美元的私募融资，以及在麻省剑桥的Neon Therapeutics，募得5500万美元。去年11月，巴黎制药巨头Sanofi表示将与德国的私人BioNTech of Mainz合伙开发新抗原疫苗。

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肿瘤新抗原疫苗目前的进展
临床试验正在进行之中。以Gerald Linette为首的华盛顿大学Siteman癌症中心的科学家在Science上4月报导了一个小型的研究，其中三例晚期黑色素瘤病人对含有七个定制的独特的新抗原有很强的免疫反应；其中两例，肿瘤缩小或停止生长。因为患者也接受其他治疗，但没有新抗原疫苗改善是不可能的。

Siteman癌症中心计划对黑色素瘤、胶质母细胞瘤，三阴性乳腺癌，滤泡癌和非小细胞肺癌都进行新抗原疫苗的试验。Gritstone预计在一年内开始测试用新抗原疫苗对抗肺癌。在MD Anderson, Lizee帮助识别将用于接种今年开始的25例胰腺癌或结直肠癌的研究的抗原。

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肿瘤新抗原疫苗尚存的问题
默克的Keytruda和Bristol-Myer Squibb的Opdivo和Yervoy去除T细胞的生物封锁。但他们只是有效对抗20%的癌症。其他的癌症并没有吸引到足够的T细胞，一些病人不能积累起免疫系统的攻击。新抗原的疫苗可以提高免疫系统的效率。Neon宣布合作与Bristol-Myer Squibb合作测试Neon的实验新抗原疫苗Opdivo对黑色素瘤，非小细胞肺癌、膀胱癌的作用。

当然，癌症已经挫败了许多有前途的治疗方法。施加了新抗原疫苗，肿瘤可能会发生变异，停止生产疫苗目标的抗原。“这是一个问题，”Wu说，“如果你用免疫系统持续打击肿瘤细胞，它们会找到一些方法来绕开。” “如果你目标是多个突变，” Hopkins’的Jaffee说，“希望肿瘤没有足够的聪明来逃避它们。”

来源：生物探索