胃癌精准治疗研究现状与发展前景

检验之星

当前，进展期胃癌面临着很多“困境”，也给临床医生提出了很多挑战。在此过程中，我们需要不断学习，共同努力，来进一步改善患者预后。

我国一直是“胃癌大国”，尤其是进展期胃癌所占比例较高，约占所有胃癌患者的70%。目前，进展期胃癌的治疗是以化疗及靶向治疗为主的综合治疗。常用药物及方案包括紫杉醇联合卡培他滨，铂类联合氟尿嘧啶类药物，针对人表皮生长因子受体2(HER2)阳性者的化疗联合曲妥珠单抗，以及其他一些潜在靶向药物，如MET抑制剂和PD-1/PD-L1抗体等。本文主要围绕在精准医学时代如何看待胃癌治疗进展作一阐述。

胃癌最新分子分型

根据一项发表于《自然》(Nature)杂志的研究，新分子分类方法可将胃癌分为4种亚型：EB病毒感染型胃癌，微卫星不稳定(MSI)型胃癌，基因稳定(GS)型胃癌和染色体不稳定(CIN)型胃癌。其中，在EB病毒感染型胃癌中，PI3KCA呈高频突变，因此这类人群是PI3K抑制剂的靶向人群;也可能是CDK4/6抑制剂的适合人群;同时还可能是PD-L1免疫治疗的靶向人群。

而GS型胃癌大多属于弥漫型胃癌，RHOA可能成为预后较差的弥漫型胃癌的潜在靶点。

CIN型约占50%，胃食管交界处和贲门多发(65%)，多属肠型;因RTKs基因频扩增，可成为靶向药物的目标人群;对激酶抑制剂可能会比较敏感。

MSI型则约占22%，好发于胃窦或幽门，女性多见(56%);可见DNA超甲基化，包括PIK3CA、ERBB3、ERBB2等在内的基因呈高突变，但缺乏基因扩增;治疗策略多是甲基化抑制剂、靶向基因突变的抑制剂如PI3K抑制剂。

胃癌相关领域研究的探索

ToGA试验的成功开启了胃癌精准治疗的大门，但胃癌的异质性导至一些传统方法的临床研究多遭遇了“失败”。目前，进展期胃癌主要治疗瓶颈包括可选化疗药物少(仅三大类)，靶向治疗滞后(曲妥珠单抗，但仅约15%的患者适用)，异质性较高;其中最后一点异质性的问题是治疗失败的重要原因之一。

胃癌在所有实体瘤中，是异质性非常高的一类肿瘤。这些年来，分子生物学分型的改变也引起了胃癌治疗模式的变化，使我们对从分子水平对胃癌有了重新的认识，将来的肿瘤治疗模式将是基于临床特点、病理分型、分子分型的个体化治疗。但遗憾的是，这些改变并没能及时转化为临床实践的变化。例如，研究者对于分子分型指导下的化疗药物选择进行了很多探索，TS、TP、DPD、OPRT等与氟尿嘧啶类药物，ERCC1、XRCC1、GSTP1等与铂类药物，TUBB3、MAP-tau、BRCA1等与紫杉醇等。但这些标志物一直未能用于临床实践，原因可能是由于这些研究探索多是回顾性研究，结论仍有争议性，单药标志物难以指导联合用药方案;缺乏前瞻性研究的验证等。

可喜的是，在分子分型指导下的胃癌靶向治疗方面，我们已经有了一些成果可以分享。ToGA研究可谓是胃癌个体化治疗进展中的一项里程碑式的研究，中国一项多中心Ⅱ期CGOG1001研究也进一步证实了曲妥珠单抗联合化疗对于HER2阳性胃癌的作用。而拉帕替尼用于胃癌一线、二线治疗的系列“失败”的研究探索提示，对于胃癌分子靶向治疗而言，不仅我们要关注靶点，还要关注检测的方法与选择的人群用药的靶点是否一致的问题。

正如抗HER2单抗在乳腺癌治疗中的探索轨迹一样，其在胃癌中的治疗探索也逐步从曲妥珠单抗扩展至帕妥珠单抗和T-DM1。但我个人估计，这些药物在胃癌中的研究之路仍然会“比较艰辛”。另外，与乳腺癌类似，研究者针对PARP抑制剂在胃癌中的应用也进行了探索。结果发现，与乳腺癌中该药疗效与BRCA基因相关不同的是，其在胃癌中疗效与ATM基因相关。因此，我们现在对于胃癌靶向治疗的主要希望将寄托于现在大热的“篮子(basket)”研究设计，期待能从中筛出一两个胃癌特异基因位点，从而探索新的靶向治疗。

对于近年来大热的免疫治疗，其在胃癌中的应用也有学者进行了探索。对于这些有益探索，我们期待着有前景的研究结果的产生。不过，在方法学上，如PD-L1的检测与判读标准需要进一步确定。复旦大学附属肿瘤医院的李进教授进行了一些转化研究，结果显示，有几个方面值得关注，如基因突变的频次、EB病毒的感染、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、PD-L1的表达等。而胃癌在免疫逃逸和免疫耐受方面是有其独特性的，这与其本身特性有关的。

关于胃癌研究“困境”和发展前景的思考

其实，精准靶向治疗近年来接连在胃癌治疗中遭遇“滑铁卢”，其可能原因如下：①肿瘤本身的问题，胃癌异质性较高，不同部位的组织结构，如近端、胃体和胃窦的自身结构就不同，而且不仅是基因水平，还有蛋白修饰和基因扩增，还有下游、旁路通路的活化和相互调控的问题，以及治疗后分子表型的变化;②肿瘤生长的微环境，如血管生成和免疫等;③胃这一器官本身的特点，其不单纯是消化器官，还是内分泌器官。

不过，好在我们现在对胃癌的了解逐渐深入。二代测序的出现也使我们手中可用的工具和选择越来越多。高通量测序可提供患者的基因组特征，为临床决策提供依据。但是对许多基因改变，如何选择最好的治疗靶点及药物，如果测序未发现可能的治疗靶点，应如何选择药物等问题都有待未来研究给予解答。

虽然胃癌研究起步晚，但我们可以从其他实体瘤的研究中得到很多启示。例如，目前对免疫治疗敏感的实体瘤的共性特点是突变频发，因此胃癌就自身免疫原性这一点是具备条件的;另外，国际上目前根据PD-L1的表达和TIL的表达通过两两组合可分为4个亚型：两种标志物均阳性的两个亚型对免疫治疗效果好;但若二者都为阴性的话，则治疗效果不佳;对于PD-L1阳性、TIK阴性或TIK阳性、PD-L1阴性的两种亚型，疗效并不清楚。而且，这4个类型对靶向治疗的反应及预后也不清楚;分型是否能体现肿瘤真正的免疫状态也不清楚。不过，这些探索对临床有很多提示，也是将来我们在胃癌治疗中需要学习的地方。

可以说，在精准医疗发展的现状下，临床研究已经发生了很大改变，不再单纯是一对一的选择，有很多都是基于一个平台来开展的，即异病同治与同病异治的结合。研究平台也从以前多为制药企业赞助到研究者、政府或机构搭建的平台，从而带来系列优质研究。我们需要多向肺癌、乳腺癌研究领域的同道学习。在大家的共同努力下，我们相信胃癌未来5年的发展前景还是光明的。

来源：临床肿瘤学论坛  作者：北京大学肿瘤医院沈琳