宫颈癌筛查与病理诊断那些事儿！

病理医师

宫颈癌是女性第二大恶性肿瘤，且有明显的年轻化的趋势，原位癌高发年龄为30～35岁，浸润癌为45～55岁。宫颈细胞学检查是宫颈癌筛查的首选方法，在宫颈防治中功不可没。尽管从在全球范围看，中国的宫颈癌发病率并不高，中晚期晚期患者的比例和绝对数量却并不低（图1）。而缺乏规范的宫颈癌筛查是主要原因。本文就聊一聊宫颈癌筛查与病理诊断那些事儿！

图1 年龄标化的宫颈癌发病率的全球差异

一、宫颈癌的病因是什么？

现已分离出的HPV病毒有140多个亚型，不同亚型HPV可导至不同临床病变，其中40多型与生殖道感染有关（表1）。并按其致癌能力分为低危型和高危型（图2）。高危型HPV持续感染是宫颈癌发生的最主要致病因素。

表1  HPV引起的常见疾病与HPV亚型

图2  HPV不同亚型的危险性

二、高危型HPV是怎么引起宫颈癌的？

低危型HPV DNA并不整合入感染者（宿主）细胞基因组，常以游离形式存在，引起包括尖锐湿疣在内的各种皮肤、粘膜自限性疣状病变。高危型HPV DNA可整合入被感染者（宿主）细胞基因组中，5-10%高危型HPV感染可发展为持续性感染，并通过持续表达E6、E7癌基因，阻断P53、RB、P16等抑癌基因的功能，导至宫颈癌的发生。但是，这一过程相当漫长，从HPV感染到发展成为宫颈癌通常要经历数十年（5-10年以上，甚至9-25年）的时间（图3）。而且，也仅5-10%高危型HPV感染形成宫颈上皮内瘤变III级（CINIII），最终发展成为宫颈原位癌（CIS）或宫颈癌的仅占1%。因而，我们有足够长的时间和机会实现宫颈癌的早发现、早诊断、早治疗。所以说，宫颈癌是可以预防的，接受规范的宫颈癌筛查是预防宫颈的最好方法。

三、宫颈癌筛查/检查有哪些方法？

规范的宫颈癌筛查方法包括肉眼检查（醋酸白试验和阴道镜检查）、细胞病理学检查（巴氏涂片或TCT）、细胞DNA含量分析和HPV基因分型检测及活检组织病理学检查。其中以巴氏涂片（或TCT）为核心的宫颈细胞学检查是宫颈癌筛查的基本方法，将宫颈浸润癌的发病率降低了70％～90％，而且至今仍旧在宫颈癌初筛中发挥着重要作用。

四、现有宫颈癌筛查/检查方法有那些特点？

（一）、肉眼检查：常规阴道镜检测、醋酸白试验是宫颈癌筛查的基础和留取检测样本的前提。

图3 高危型HPV致癌机制

（二）、细胞病理学检查:

1、巴氏涂片：诞生于1954年的巴氏涂片和巴氏五级分类法操作简单、价格低廉，至今仍旧在宫颈癌初筛中发挥着重要作用。

2、液基薄层细胞学制片技术（TCT）：TCT通过提高涂片质量将异常细胞检出率提高60%，被认为是最可靠的宫颈癌筛查方法之一（图4）。

图4 不同制片方法获得的宫颈细胞学图片比较

3、宫颈/阴道细胞学报告方式：TBS报告系统是WHO推荐使用的一种宫颈/阴道细胞学病变的描述性报告方式。1988年提出后经多次修订、完善。TBS报告内容：

1）阴性（包括可能伴随炎症或者良性反应性改变）

2）鳞状上皮细胞异常

非典型鳞状上皮细胞（ASC）

意义不明的非典型鳞状上皮细胞（ASC-US）

不能排除HSIL的非典型鳞状上皮细胞（ASC-H）

低级别鳞状上皮内病变（LSIL）：包括HPV细胞形态改变

高级别鳞状上皮内病变（HSIL）：

鳞癌（SCC）

3）腺上皮细胞异常

非典型腺细胞（AGC）

原位腺癌（AIS）

腺癌（Adenocarcinoma）

（三）细胞DNA定量分析

采用Feulgen染色和显微分光光度与图像处理分析技术对单个细胞核积分吸光度（IOD）进行全自动化快速直观检测，测定细胞DNA含量的微小变化，可在癌变细胞出现形态学变化之前的极早期发现肿瘤细胞。

（四）HPV基因分型检测

高危型HPV持续性感染是宫颈癌发病的直接病因， HPV基因分型检测是宫颈癌筛查的重要手段。30～59岁妇女如果在一生中接受一次筛查可使子宫颈癌病死率下降一半。二代杂交捕获（HC-II）的HPV基因分型检查的金标准。其最大的临床价值在于其高达99.9%的阴性预测值。就是说，HPV阴性人群罹患宫颈癌的几率很小，细胞学筛查应主要在HPV阳性人群中进行。

（五）宫颈活组织病理学检查

组织病理学检查是宫颈癌诊断的金标准。WHO推荐采用宫颈上皮内瘤变的报告系统（CIN）进行诊断，诊断标准：

     CIN- I：轻度不典型增生，上皮层的下1/3

     CIN-II：中度不典型增生异，上皮层的下2/3

     CIN-III：重度不典型增生，上皮层的2/3以上

     CIS：原位癌，扩展到全层，基底膜完整

     宫颈原位癌累及腺体：仍属于原位癌

     宫颈浸润癌：突破基底膜，累及间质。

五、应该怎样筛查宫颈癌呢？

1、宫颈癌三阶梯检测策略

目前，规范的宫颈癌筛查策略是“三阶梯筛查策略”（图5）。

图5 规范的宫颈癌“三阶梯筛查策略”

2、适宜人群

有性活动或年龄超过18岁的妇女，每年一次。

连续三次上均满意结果正常，可减少检查次数。

如轻度异常，6个月内再查，需连续3次正常。

间隔6个月细胞涂片3次轻度异常，一次涂片中到重度异常，异常的宫颈改变或宫颈疣需要推荐做阴道镜及镜下活检。

3、宫颈癌筛查中HPV基因分型检测适用年龄

起始年龄：经济发达地区：25-30岁；经济欠发达地区：35-40岁；高危人群，起始年龄应相应提前

终止年龄:  65岁以上危险性低

4、宫颈病变检查中HPV基因分型检测适宜患者

三年以上性行为或21岁以上有性行为的女性

宫颈病变及宫颈癌患者治疗后的随访

尖锐湿疣患者及新生儿咽喉部HPV 感染导至的疣体组织

六、宫颈检查前应该注意什么？

月经来潮后10～18天为最佳检查时间；

检查前3天内不要做阴道冲洗，不要阴道内用药；

检查前24h内不要行性生活；

特殊情况下的检查请准从医师意见。

七、不同宫颈检查方法的特点、结果解读及临床意义

1、不同检查方法的特点和临床意义（表2）

表2   不同宫颈检查方法的特点和临床意义

2、HPV基因分型检测结果的临床意义（图6）

图6  HPV基因分型检测结果的临床意义

3、TBS报告解读及意义（表3）

4、细胞DNA定量报告解读及意义（表4）

5、细胞DNA定量检测和HPV基因分型报告解读及意义（图7）

图7  细胞DNA定量检测和HPV基因分型报告解读及意义

6、宫颈上皮内瘤变（CIN）的解读和临床意义

（1）不同级别宫颈病变之间的区别

原位癌细胞异型性较重度不典型增生严重

原位癌常与CIN、早期浸润癌和侵润癌同时存在

约7%原位癌为隐匿性浸润癌

原位癌转归：1~24.4％消退；63~64%长期不进展；13.4~70.9％进展为浸润癌。

（2）不同级别CIN处理方式：

1）CIN 1的处理：

每半年一次细胞学检查。

2）CIN 2、3的处理：

阴道镜检查结果不满意，不推荐物理治疗（不能保留组织标本）

推荐采用诊断性宫颈病变切除术，发现宫颈原位癌或微小浸润癌

术后3-6个月重复细胞学与阴道镜复查，并确定日后的随诊计划（10年以上）。

任何级别CIN，任何手段治疗后，均应每半年一次细胞学随诊，每年一次HPV检测。

7、不同宫颈检查结果间对应关系（图8）

宫颈细胞病理学与组织病理学诊断之间的概念稍有不同，但存在一致的对应关系。

图8  不同宫颈检查结果对应关系

6、细胞学检查与活检结果不一致原因分析

取材位置不对（非鳞柱交界处），位置标注不清；

取材过浅，缺乏足够间质组织；

怀疑腺癌时应做颈管搔刮术；

细胞学检查为Ⅲ级或Ⅲ级以上，活检阴性，需确定颈管内肿瘤或宫颈癌是否已侵犯颈管。

八、备注

宫颈癌筛查与病理诊断的具体解读请咨询病理专科医生和妇科医生或参考相关临床操作指南。

文中部分图表参考/引用自相关文献，再此一并谢过。

西安交通大学第二附属医院病理科杨军