本帖最后由 diana_zhang 于 2015-8-30 20:47 编辑
从实验员到项目经理：（8）稳定性研究之一
稳定性研究工作一直以来是新产品研究的一个重点，对于一个新的产品来说，稳定性研究关系到其产品有效期的重要指标，是产品保持稳定组分、属性和性能的能力体现。与产品的准确性、精密性、检测限、线性范围等指标一起构成了体外诊断试剂的重要性能指标。 产品的稳定性是不能直接测量的指标，只能通过评价产品的其他属性随时间变化而产生的变化，来反映产品的稳定性情况。目前针对IVD产品的稳定性评价国际上有相应的标准，包括： 1、ISO23640-2011 INTERANTIONAL STANDARD 2、EN13640 STABILITY TESTING OF IN VITRO DIAGNOSTIC REAGENT 3、CLSIEP25-A EVALUATION OF STABILITY OF IN VITRO DIAGNOSTIC REAGENTS; APPROVEDGUIDELINE 目前这三个标准在国内都有人引用，也都是针对IVD产品进行的稳定性研究的指南或者至少可以作为借鉴标准。那么这三者之间是什么关系呢？首先这三者有个时间先后的顺序，最早的标准是EN 13640，之后是EP25-A，最后ISO组织借鉴了EN 13640将其上升为ISO标准：ISO 23640-2011。实质上，这三者的原理、原则都是一致的。在内容上EN和ISO标准基本上可以视为通则，而EP的标准更细节，更具有适用性和指导性。今天我们就结合这些标准，为大家介绍一下IVD产品的稳定性研究及其比较常用的方法。 产品的研发和生产是需要对产品的稳定性进行考虑，特别是在产品的研发过程中，稳定性的研究是必不可少的一个重要环节，稳定性的研究应该包括了建立一个评价方案、做试验得到一系列的有效数据、分析数据，确定产品的稳定性。今天我们会结合标准的学习一起来了解稳定性评价工作。
一、标准的适用范围： 上述提及的三个标准均适用于试剂、校准品、质控品、稀释液、缓冲液、试剂盒稳定性评价，也适用于含有保存样品或启动反应的物质的样品收集装置，但不适用于仪器、装置、设备、系统、样品容器和样品。 从标准的适用范围，我们很清楚的了解到后续介绍的稳定性评价方法并不是“放之天下皆准”，它是有着明确的适用范围的。毫无疑问，对于试剂、校准品、质控品、稀释液、缓冲液、试剂盒以及用于样品采集的包括了：样品保存或者是启动反应进一步处理样品的收集装置，下面介绍的评价方法是适合的。而其他不在此范围内的则不能使用下面介绍的方法进行产品的稳定性评价。
二、稳定性研究的一般原则 （1）稳定性研究应具有足够的数据去证实稳定性声明 （2）可以从加速稳定性或者别的类似试剂上获得的经验来建立最初的有效期，但产品必须获得自身的实时稳定性研究去验证其有效期。 （3）用于稳定性评价的试剂应是按照规定的工艺规程要求生产的产品，而不是特殊制造的。 （4）作为生产商应建立稳定性监测的程序，这个程序应包括已上市产品。对于到达产品有效期的应进行稳定性监测。 （5）如果产品或生产过程发生变化，应评估稳定性是否发生变化。
三、建立稳定性评价方案 在稳定性研究开始前，应根据稳定性研究的要求设立研究方案，方案应对稳定性研究的各项要求、任务和职责、试验的设计及数据收集整理等进行严格的规定。稳定性研究的工作应依据方案进行实施，如果实施过程中发现问题或者需要对方案进行修订，则需要根据规定流程进行方案的修订，未经批准不得对方案或修订的方案进行实施。
四、稳定性研究报告 应该对稳定性研究的结果形成报告，稳定性研究报告至少包括：稳定性研究的方案；涉及到的试验批次；试验的结果；数据的分析；通过/不通过的标准；稳定性研究的结论。
五、稳定性研究 稳定性研究应包括实时稳定性评价、运输稳定性评价、使用稳定性评价（包括开机、复溶、开瓶等）以及加速稳定性研究。后面我们会逐一介绍。那么在介绍具体的稳定性研究之前，我们需要先清楚的知道进行稳定性研究必须遵守的一般性试验原则
1、稳定性度量指标 稳定性度量指标，其实就是在进行稳定性考察时需要进行测试的各类技术指标。作为稳定性度量指标最好是可以进行量值测量的可测性指标，避免选择主观性指标。如果选择色泽这样主观性指标作为稳定性度量指标的，建议使用PANTONE（潘东色卡）作为判断依据，以避免更多的主观性。 如果定性产品确实无法采用可以依据的间接量值作为稳定性度量指标，那么建议对于定性产品考虑设立阴性和阳性样品的考核盘，通过众多（阴性样品和阳性样本均至少不少于10个）样品识别能力的考察来判断稳定性的变化。 生产商所选择的度量指标应该是最能揭示一个产品在保存期限内其质量、安全或功效发生潜在的重大变化的指标，这些指标不应该仅是局限在其产品技术要求的范畴，应该包括物理的、生物的、化学的、微生物的（颜色、pH、颗粒大小、沉淀物、长菌、纯度等）、被测物的漂移、检出限、精密度、回收率、干扰等等各方面的指标。
2、批次 用于稳定性研究的产品应是在符合其产品生产工艺规程的条件下的中试以上规模的产品。且应该保证足够的可重复检测的数量，通常应该保证各项用于检测的产品及实验中所用到校准品、质控品等样品至少应该有规定实验量的120%准备量。 确保每次检查使用同一型号的仪器且参数一致。 实验中所使用的校准品、质控品等应保证为同一批次。微生物试验所用到的菌种应该来自于同一工程菌株的同一代（第一代）传代菌液。 同时，为了保证实验数据的可信度，应满足如下试验批次： 实时稳定性研究：3批 延长有效期研究：3批 模拟运输稳定性研究：1批 使用稳定性（开瓶稳定性、开机稳定性等）：1批 IVD产品其他的变更需要进行稳定性研究的（包括延长有效期）：至少1批
3、实时稳定性研究 实时稳定性研究就是将产品贮存在规定条件下，建立或验证产品保存期的试验。将产品置于保存条件下开始设置为零点，从保存的产品中随机选择然后依据稳定性测试计划表在每一个策划试验天进行测试，样品随机测试。 试验结束后应即可检查每个样品的试验结果，查找潜在的异常值。应对检测结果异常值进行分析并排除实验过程误差、仪器干扰等非产品问题，并对异常指标进行重复检测。实时数据连续进行监测，只有连续2个点超出标准才能认定是失控，对失控原件进行调查排除后，确定效期。 实时稳定性研究的时间间隔（一个试验周期内的测试次数）没有一定的规定，通常测试测试取决于方法的精密度。一般惯例是“先紧后松”，之所以这样的安排是因为：一般情况下在产品刚刚结束生产后组成产品的各组分从原始的高浓度状态转变为工作浓度后，各种活性物质需要去“适应”这样的浓度，这时候各活性物质会处于一个相对“活跃”状态而影响产品的稳定性，而随着时间的延长，其会在工作溶液中逐渐“适应”而趋于稳定。
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