糖化血红蛋白临床应用解析

检验医师

糖化血红蛋白（HbA1c）是血中葡萄糖与血红蛋白游离氨基发生非酶促糖基化反应的产物，反映检测前2~3个月的平均血糖水平。自1968年Rahbar［1］在糖尿病患者的红细胞中首次发现HbA1c，并证明其与糖尿病密切相关，至今已40多年，在此期间，经过全世界科学家和临床医师的反复探索、研究和实践，人们对HbA1c应用的认识越来越深入和全面。HbA1c不仅是目前国际公认的糖尿病血糖控制与监测的金标准，而且大量临床研究表明其与糖尿病慢性并发症的发生发展密切相关。近年来HbA1c的临床应用已逐渐拓展至糖尿病的筛查、诊断及预测等方面。

一、HbA1c与糖尿病血糖控制和慢性并发症

糖尿病防治领域最具里程碑意义的两项研究——糖尿病控制与并发症研究（DCCT）及英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）均证实以HbA1c为目标的强化血糖控制可降低糖尿病慢性并发症的发生风险［2-3］，从而明确了HbA1c与糖尿病慢性并发症的密切关系，确立了HbA1c作为衡量血糖控制水准金标准的地位。此后国际上围绕HbA1c与糖尿病慢性并发症涌现了大量的多中心临床研究，进一步验证了HbA1c在血糖监测和控制中的重要性。

DCCT及UKPDS研究显示糖尿病微血管并发症的发生风险均随HbA1c的升高而升高，UKPDS研究还发现HbA1c每降低1%，微血管终点事件发生风险可降低37%［2-3］。1项来自马来人的研究显示检测轻度及中度视网膜病变的HbA1c合适切点分别为6.6%及7.0%［4］。2009年国际专家委员会总结了来自埃及、Pima印第安人、全美健康和营养调查（NHANES）3项流行病学调查的结果，指出HbA1c 6.5%可识别存在进展型视网膜病变风险的患者［5］。Detect-2研究对来自5个国家的9项研究进行了综合分析，得出HbA1c 6.4%是判断糖尿病视网膜病变的切点［6］。侯佳宁等［7］对中国2型糖尿病患者的研究显示，HbA1c≥6.5%的患者视网膜病变患病率急剧增加；并指出病程≤5年、5~10年及≥10年的2型糖尿病患者视网膜病变显著增加的切点分别为8.1%、6.1%和5.6%。糖尿病治疗和血管保护行动：百普乐与达美康缓释片对照评估研究 (ADVANCE)显示，5年随访时强化治疗组HbA1c水平明显低于标准治疗组（6.5%比7.3%），同时微血管终点事件发生率明显较标准治疗组降低，其中主要是糖尿病肾病发生率明显降低［8］。

糖尿病大血管并发症是糖尿病致残、致死的主要原因。Selvin等［9］对糖尿病患者的荟萃分析发现，HbA1c每升高1%，1型糖尿病和2型糖尿病患者发生冠心病的相对风险分别增加15%和18%，发生外周动脉疾病的RR分别增加32%和28%。芬兰1项10年前瞻性研究显示，基线时HbA1c≥6.5%的女性10年后发生心血管事件的相对风险为［2.99(2.50~3.56)］［10］。Ray等［11］对5项心血管终点事件前瞻性研究共3万多名研究对象的荟萃分析结果发现，强化治疗组的HbA1c较标准治疗组平均降低0.9%，而非致死性心肌梗死降低17%，心血管事件发生率降低15%。

二、HbA1c在糖尿病诊断中的应用

（一）HbA1c诊断糖尿病的切点

传统的糖尿病筛查和诊断的主要方法是血糖测定，包括空腹血糖（FPG）、随机血糖及口服葡萄糖耐量试验（OGTT）负荷后血糖（2 h PG）等。这些指标的变异度高，影响因素多，重复性差，且FPG和OGTT检查需至少空腹8 h，准备及操作要求高。此外，糖尿病的核心问题是其慢性并发症，是长期高血糖作用的结果，而血糖测定仅反映检测瞬间的血糖水平，无法体现糖尿病“慢性高血糖”的特点。鉴于传统糖尿病诊断方法缺点多和漏诊率高，迫切需要一个简便易行、准确、可重复性高的诊断方法的出现。

早在1997年，美国糖尿病学会（ADA）已认识到采用HbA1c诊断糖尿病的可能性及优越性，然而，由于当时HbA1c检测尚缺乏统一及标准化的方法，因此未推荐用于糖尿病诊断。近年来，随着HbA1c检测国际标准化工作的开展，才将HbA1c作为糖尿病诊断方法一事提上议程。2009年由ADA、欧洲糖尿病学会（EASD）、国际糖尿病联盟（IDF）组成的国际专家委员会依据来自埃及、Pima印第安人、NHANES 3项流行病学调查结果，提出HbA1c 6.5%可以识别进展型视网膜病变的风险，诊断糖尿病具有足够的敏感性和特异性，一致同意推荐其为糖尿病诊断切点，并发布了工作报告［5］。2010年ADA正式确定将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的诊断标准之一［12］。2011年世界卫生组织（WHO）也正式推荐HbA1c 6.5%作为糖尿病的诊断切点［13］。

（二）HbA1c诊断切点的种族差异

HbA1c具有种族差异，目前推荐的HbA1c诊断切点是基于HbA1c与进展型糖尿病视网膜病变的良好相关性，然而不同种族和人群的HbA1c最佳切点可能具有差异。Olson等［14］入选了不同种族人群来判断应用ADA推荐的HbA1c 6.5%标准诊断糖尿病的准确性，结果发现HbA1c 6.5%标准在黑人中假阳性率较高（为1.8%），而白人中假阴性率较高（达78%）。Davidson和Schriger［15］以NHANES-III为研究人群，发现不同种族人群间HbA1c水平差异较大，最终建议使用HbA1c 7.0%为诊断标准以降低假阴性率。来自加拿大多种族研究发现HbA1c 6.1%是识别糖尿病的合适切点［16］。另一项来自日本的研究见到HbA1c 6.1%适于识别糖尿病［17］。

与此同时，国内学者就中国人群应用HbA1c诊断糖尿病作了大量的研究。周翔海等的研究表明北京社区人群中HbA1c 6.0%是识别新诊断糖尿病的最佳切点，敏感性和特异性分别为80.0%和89.8%［18］。来自青岛2332名社区居民的研究提示HbA1c识别糖尿病的最佳切点为5.6%，低于ADA推荐的6.5%［19］。包玉倩等［20］对4886名上海社区人群的研究结果表明，HbA1c 6.3%诊断糖尿病的准确度与FPG 7.0 mmol/L者相似；若在糖尿病高危人群中，HbA1c 6.3%诊断切点要明显优于FPG 7.0 mmol/L及HbA1c 6.5%。此外，也有学者认为中国人群中诊断糖尿病的HbA1c最佳切点分别为6.1%和6.2%［21-22］。由于国内目前的研究均是HbA1c与OGTT诊断糖尿病切点的对比研究，尚缺乏大样本人群HbA1c与糖尿病特异性慢性并发症的资料。此外，HbA1c的测定方法也未在全国范围内达到统一标准化，故目前不推荐HbA1c作为我国糖尿病诊断标准。

三、HbA1c对糖尿病的预测价值

众所周知，血糖调节受损（IGR）的人群，包括空腹血糖调节受损（IFG）及糖耐量异常（IGT）人群，日后进展为糖尿病患者的可能性显著高于普通人群。中国大庆糖尿病预防研究发现，90%的IGT人群将于20年后发生糖尿病［23］。大庆研究、美国糖尿病预防项目及芬兰糖尿病预防研究等大型长期随访研究发现，糖尿病前期人群早期生活方式干预可显著降低糖尿病及心血管事件的发生风险［23-25］。因此，筛查糖尿病前期人群并对其早期开展生活方式干预对于控制糖尿病的流行和发展具有十分重要的意义。

IGR人群的定义也是基于血糖水平的，但HbA1c对于预测糖尿病发生的重要价值早已为研究者们重视。Edelman等［26］随访研究发现随着基线HbA1c水平的升高，3年内糖尿病的发生率显著升高，在HbA1c≤5.5%的人群中发生率仅为每年0.8%，而在HbA1c 6.5%~6.9%的人群中平均每年高达18%，基线HbA1c是新发糖尿病最强的预测因子。日本1项研究将HbA1c 5.8%作为正常上限，结果发现基线HbA1c ≥5.8%的人群，无论FPG水平如何，7年后发生糖尿病的风险是HbA1c <5.8%者的2倍［27］。Heianza等［28］研究发现5年随访时新发糖尿病患者中有86%基线时存在糖代谢异常（FPG 5.6~6.9 mmol/L或HbA1c 5.7%~6.4%），单纯HbA1c 5.7%~6.4%与单纯空腹血糖异常（FPG 5.6~6.9 mmol/L）5年后发生糖尿病的危险比近似，而联合HbA1c与FPG可有效检测出更多糖尿病的高危人群。有学者综合分析了16项有关HbA1c预测糖尿病发生的研究，发现HbA1c 5.5%是糖尿病发生率显著升高的转折点，HbA1c 6.0%~6.5%发生糖尿病的危险性最高［29］。

2009年国际专家委员会在推荐HbA1c≥6.5%为糖尿病诊断标准的同时，还特别指出HbA1c 6.0%~6.4%的人群是发展为糖尿病的高危人群，建议及早进行干预［5］。由于6.0%～6.4%这一区间会遗漏大量的IFG与IGT人群，因此2010年ADA报告中将此范围扩大到HbA1c 5.7%~6.4%，并与IFG、IGT人群并列为糖尿病高危人群［12］。由此可见HbA1c升高对预测糖尿病的重要性，因此对尚未达到糖尿病诊断标准的人群，即使血糖不高而仅HbA1c升高也要引起高度重视，及早干预，延缓甚至避免其进展为糖尿病。

四、HbA1c与糖尿病筛查

与糖尿病诊断相比，筛查糖尿病的目的是筛选出糖尿病患者或高危对象，以进一步检查或干预。因此与诊断方法相比，筛查注重的是高敏感性而非特异性。由于行OGTT准备及操作较复杂、耗时、相对昂贵，依从性较差，目前较多采用FPG为筛查方法，单纯FPG筛查会遗漏大量仅2 h PG升高的患者，因此敏感性低。HbA1c操作简单易行，可重复检测，适于大型筛查工作。

2007年，Buell等［30］样本量达4935人的分析显示，若以FPG≥7.0 mmol/L为糖尿病诊断标准，以HbA1c 5.8%为筛查切点的敏感性和特异性可达86%和92%。Saudek等［31］建议使用HbA1c人群平均值±2个标准差（6.0%）为糖尿病的筛查切点。国内学者以OGTT为金标准，证实单用FPG或HbA1c筛查的敏感性较低，而联合FPG≥6.1 mmol/L及HbA1c≥6.1%筛查糖尿病的敏感性及特异性可达96.5%和96.3%，联合FPG≥5.6 mmol/L及HbA1c≥5.6%筛查IGT的敏感性和特异性可达87.9%和82.4%［32］。基于中国社区人群的研究显示HbA1c 5.9%筛查糖尿病的敏感性与特异性达到最佳平衡点，分别为77.7%与78.2%［20］。由此可见，2010年ADA筛查糖尿病高危人群的标准——HbA1c 5.7%～6.4%与FPG 5.6～6.9 mmol/L或2 h PG 7.8～11.0 mmol/L［12］有较大的实用价值。

五、正确对待HbA1c的检测结果

HbA1c的临床应用优势凸显。首先检测不需空腹采血，检测前不用做特殊的准备工作，可提高受检者的依从性。其次，短期生活方式的改变不会影响HbA1c水平的变化，不受短期节食或运动的影响。此外，HbA1c反映的是慢性高血糖状态，与糖尿病慢性并发症的相关性更为显著。

不过HbA1c的检测结果也易受到外界因素的影响：（1）血红蛋白的更新速度，任何可以影响红细胞平均寿命的因素都会改变HbA1c的浓度且不依赖于血糖水平。（2）药物因素，如维生素C、维生素E、大剂量的水杨酸盐、促红细胞生成素治疗者及氨苯砜可使测定结果降低［33］。（3）HbA1c存在种族差异，且独立于血糖水平。（4）样本贮存时间与温度，HbA1c测定结果可随样本贮存时间的延长而逐渐升高。（5）HbA1c还可能随着年龄增长而增高。此外，因为HbA1c是反映长期血糖平均水平的指标，如果患者近1~2个月内才出现血糖异常， HbA1c并不能完全反映患者现阶段的血糖水平。对于血糖急骤上升的1型糖尿病患者，HbA1c也无法反映其急速的血糖变化，故联合血糖检测依然十分必要。

总之，HbA1c已从单一的血糖监测指标延伸至糖尿病的预测、筛查、诊断等各个方面，是集多种功能为一体的复合指标。HbA1c的标准化检测正在全球范围不断完善，关于不同国家和种族的HbA1c诊断切点也得到了广泛关注和论证。相对而言，我国各地区HbA1c检测标准尚未统一，尤其是偏远地区可能还无法进行HbA1c检测，HbA1c诊断糖尿病切点也未能确定，尚需要大样本研究为确定中国人HbA1c诊断糖尿病的适宜切点提供循证医学证据。因此，HbA1c在糖尿病诊断、筛查及预测中的应用尚有时日。