2014《ESMO膀胱癌诊断、治疗和随访实践指 南》解读

检验之星

专家简介：中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科主任医师。任《中华肿瘤杂志》、《中华泌尿外科杂志》等8个杂志的编委。教育部归国人员科研启动基金评审专家。CSCO《中国肾癌诊治指南》主编、CSCO 肾癌专家委员会主任委员等。参与了《黄家驷外科学》、《吴阶平泌尿外科学》等20余本专著的编写。

　　2007年8月，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）首次发布了《ESMO膀胱癌诊断、治疗和随访实践指南》（以下简称《指南》），并于2008年、2010年、2011年分别进行了3次修订。2014年8月，ESMO进行了第4次修订，并发表在其会刊《肿瘤学年鉴》（Ann Oncol）上。

　　2014 年版《指南》中，诊治原则针对的是膀胱尿路上皮癌，不包括膀胱鳞癌和腺癌。现就本版《指南》中的诊治原则及与2011年版相比更新的部分内容与大家逐一分享。

　　2014年版《指南》全文包括发病率和流行病学、病理诊断、肿瘤的分期和风险评估、局部或局限性膀胱癌的治疗、进展性和转移性膀胱癌的治疗、个性化治疗、随访和远期并发症、注释、利益冲突声明、参考文献，共10部分内容。

发病率和流行病学

　　2014 年版《指南》第1 部分“ 发病率”中增加了流行病学，简要介绍了膀胱癌的高发年龄和临床症状的特点。将2008年欧洲膀胱癌发病率数据更新为2012 年的数据。2012 年欧洲新发膀胱癌患者151297 例，年龄标准化男性膀胱癌发病率为17.7例/10万人口，女性膀胱癌发病率为3.5 例/10 万人口。2012年欧洲膀胱癌患者死亡52395例，年粗死亡率为7.1例/10万。

病理诊断

　　2014年版《指南》第2部分中将2011年版的“诊断”修改为“病理诊断”。两版病理分类都推荐采用2004年世界卫生组织（WHO）膀胱癌分类标准。鉴于1973年WHO膀胱移行细胞癌分级标准的实用性，且应用广泛，2014 年版中建议可以分别采用2004 年或1973年WHO膀胱尿路上皮癌分级标准。

肿瘤的分期和风险评估

　　在《指南》第3部分“肿瘤的分期和风险评估”中，两版都强调要仔细完善病史，进行体格检查、全血及肾功能检查、膀胱超声检查、膀胱镜检查和诊断性经尿道膀胱肿瘤电切术。为了解是否有肿瘤超出膀胱或侵及邻近器官必须做双合诊检查。由于是否伴有原位癌会影响治疗方案及预后，两版都强调当尿细胞学阳性或既往诊断有原位癌时，应对膀胱镜检查时发现略带红色的的区域或有怀疑的区域进行活检或随机活检。此外，有2.5%的患者同时伴有上尿路肿瘤，故建议做上尿路CT，静脉尿路造影或逆行尿路造影检查。

　　在经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）前应了解肿瘤的数量、大小。理想的病理标本应该包括肿瘤基底部和肿瘤边缘，标本中最好能包含有黏膜固有层和膀胱肌层，以利于准确的病理分期。推荐采用美国肿瘤联合委员会（AJCC）2009 年TNM分期标准。推荐对经组织学检查确认的肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者进行盆腔CT、胸部CT、骨扫描检查。

局部或局限性膀胱癌的治疗

　　2014年版《指南》中将第4部分“依据分期的治疗”修改为“局部或局限性病变的治疗”，后者包括对非肌层浸润性膀胱癌的治疗、肌层浸润性膀胱癌的治疗、新辅助治疗和辅助治疗、保留膀胱的治疗4部分。对非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者，建议TURBT 时应完全切除原发肿瘤，依据术后复发的危险因素评分选择膀胱灌注治疗方案。二次TURBT适用于高危非肌层浸润性尿路上皮癌患者。对多发G3T1伴有原位癌、浸润深度较前进展、原位癌或高分级T1期TURBT加卡介苗（BCG）灌注治疗失败的患者都应考虑行全膀胱切除术。

　　全膀胱切除术是绝大多数肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者的标准治疗方案；扩大淋巴结清扫术有益于提高治疗效果，清除淋巴结的数量与患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）相关。应根据肿瘤特点及患者的意向选择尿流改道方式。

　　对11项随机对照临床研究的荟萃分析结果显示，以顺铂为基础的化疗可以使患者的OS率提高5%，其无疾病生存（DFS）率提高9%。

　　对不适宜全膀胱切除术患者，保留膀胱手术是全膀胱切除术的替代方案或姑息治疗方案，可以选择单纯TURBT、TURBT+放疗、TURBT+化疗、TURBT+放疗+化疗。放疗是保留膀胱综合治疗方法的组成部分，治愈性放疗方法应采用三维适形放疗、适形调强放疗或图像引导放疗技术。

进展性和转移性膀胱癌的治疗

　　2014 年版《指南》的第5 部分内容没有更新。两版中都认为含有顺铂的GC（吉西他滨＋ 顺铂）或MVAC（甲氨蝶呤＋ 长春碱＋多柔比星＋顺铂）联合化疗方案是不能手术切除的局部进展性或转移性膀胱尿路上皮癌患者的标准治疗方案。患者中位生存期14 个月，约有15%的患者可以获得长期无病生存。尚没有新的三药或四药联合方案或剂量密集化疗方案的疗效优于GC或MVAC 方案。GC 方案的毒性反应低于MVAC方案。

　　《指南》以生存曲线图的形式介绍了影响晚期尿路上皮癌一线化疗预后的因素。1999年，巴约林（Bajorin）等依据体能状态评分（PS）、有无脏器转移将局部进展性或转移性尿路上皮癌预后因素分为0、1、2分，共3级。KPS 评分＞80 分、无脏器转移者为0分；KPS 评分＜80 分或有脏器转移者为1分；KPS评分＜80分并伴有脏器转移者为2分。他们采用MVAC方案治疗不能手术或转移性膀胱尿路上皮癌203例，0、1、2分患者中位生存期分别为33个月、13.4个月、9.3个月。欧洲泌尿外科学会（EAU）和美国国立综合癌症网络（NCCN）的指南也都认为可将PS或脏器转移可作为晚期尿路上皮癌患者一线化疗疗效判定的独立预后指标，但并无相关解释。

　　约有50%的患者由于PS 评分低、肾功能损害或合并症不能耐受GC或MVAC方案化疗。Ⅱ期临床研究显示的二线化疗结果各异，单药化疗的有效率低于联合化疗方案，但患者的中位PFS期短。

　　2010年，贝利蒙特（Bellmunt）等对一线含铂类化疗失败的370例尿路上皮癌患者应用长春氟宁（vinflunine，一种长春瑞滨的衍生物）进行Ⅲ期临床试验，研究结果显示，PS＞0、血红蛋白水平＜10 g/dl、伴有肝转移是预后不良的指标。以这3个指标为基础，将患者分为0、1、2、3分，各评分组患者中位OS期分别为14.2个月、7.3个月、3.8个月、1.7 个月（P ＜0.001）。

个性化治疗

　　2014 年版《指南》中新增了“ 个性化医疗”部分，是本《指南》的亮点之一。文中提及目前有BTA-Stat、BTA-TRAK、NMP-22、ImmunoCyt 和UroVysion 这5 种肿瘤标志物用于膀胱癌的诊断和（或）术后监测，但尚没有一个优于尿液细胞学和膀胱镜检查。对于非肌层浸润性膀胱尿路上皮癌患者推荐采用欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）或西班牙泌尿系统肿瘤治疗研究组（CUETO）评分系统评估TURBT术后复发及进展危险，根据危险程度决定辅助性膀胱灌注方案。若将肿瘤的浸润深度和高分级T1期是否伴发原位癌因素加入EORTC评分系统能更好地进行风险分层。

　　《指南》认为利用肿瘤标志物进行个体化治疗有望改善临床现状。应用高通量转录分析技术、微阵列技术、代谢组学和蛋白质组学等先进技术已经发现，大量的分子标志物可用于膀胱癌的筛查、早期诊断和术后监测、肿瘤分期和预后判定。

　　分子生物学研究已经发现了高分级尿路上皮癌患者遗传学和表观遗传学改变，大部分尿路上皮癌存在着潜在治疗靶点的基因突变和（或）基因扩增，包括FGFR3突变、PTEN缺失、FGFR1和CCND1及MDM2的扩增、染色质重塑基因的畸变（UTX、MLL-MLL3、CREBBP-EP300、NCOR1、ARID1A、CHD6）、STAG2 突变等，但这些改变的具体作用仍未明确。最近有文献报告TSC1 突变可以预测依维莫司的疗效，PIK3CA基因突变率超过26%也可能预测该患者肿瘤mTOR抑制剂的敏感性高。

诊治原则

　　与2014 年EAU 或NCCN 制定的《膀胱癌诊治指南》相比，3 个《指南》在膀胱癌的诊治原则上大体相同，ESMO的《指南》最为简洁，但其中对局部进展性和转移性膀胱癌的治疗、个性化治疗部分的描述较EAU 和NCCN 指南更为详尽。本《指南》中的诊治流程图导引线路清晰、实用，也成为本《指南》的亮点内容之一。但其他部分所推荐的各种诊治原则的表述较为简单，故医师们要理解为何如此还需要查看相应的参考文献。


来源：临床肿瘤学论坛  作者：中国医学科学院肿瘤医院泌尿外科马建辉