本帖最后由 diana_zhang 于 2015-1-18 19:50 编辑
IVD企业筹建系列之九：产品技术要求中的几个常见指标的讨论
在2014年CFDA对医疗器械的相关法规进行了大幅度的修改，这是自2007年IVD产品重新划分分类之后国家局对法规的又一次重大调整，可以说2014年又是一个新的法规年。那么在这次调整中很明显的一个变化是：产品注册时其提交的产品质量依据不再称之为：产品注册标准，而是称为：产品技术要求。 我想法规调整的优势在去年的一整年中大家都不断的学习和认识了。今天，我希望谈谈在设立产品技术要求时常见的几个指标。也许是因为学化学的缘故，我在接触临床检验之后发现，其实临床检验也是一种分析，只不过其待测的样品相对复杂—是人体样本，而在测定结果的分析中也常常用到分析中的各种概念，不过在临床检验中有些概念被翻译成不同的说法而已。所以，我在这里要借用分析化学中的一些概念和解释来说明问题。
一、精密度、准确度和精确度 这是在分析中非常常见的一个概念。我们先用比较严谨的科学术语来解释一下这三者的含义： 精密度：[Precision]用同一测量工具与方法在同一条件下多次测量，如果测量值随机误差小，即每次测量结果涨落小，说明测量重复性好，称为测量精密度好也称稳定度好，因此，测量偶然误差的大小反映了测量的精密度。 准确度：[Accuracy] 有时也称正确度,为随机误差趋于零时而获得的测量结果与真值偏离程度，取决于系统误差的大小。所以，系统误差大小反映了测量可能达到的准确程度。 精确度：[Exactness]测量的准确度与精密度的总称。在实际测量中，系统误差、随机误差均可能（分别或者同时）影响精确度。在某些测量中常用精度这一概念，包括了系统误差与随机误差两个方面，例如常用的仪表就常以精度划分仪表等级。仪表精确度又简称精度。精确度和误差可以说是孪生兄弟，因为有误差的存在，才有精确度这个概念。精确度实际上就是测量值接近真值的准确程度。 从上面的定义我们可以看出，测量误差包括随机误差和系统误差。随机误差的特点是对同一测量对象多次重复测量，所得测量结果的误差呈现无规则涨落。而系统误差的特点是在相同测量条件下重复测量所得测量结果总是偏大或偏小。系统误差是由于1）测量原理或测量方法本身理论的缺陷；2）测量工具（或仪器）本身固有误差：3）实验操作及实验人员本身心理生理条件的制约而带来的测量误差。 我们的先祖有一项强大的遇敌方法—射箭。下图是我在互联网上找到的很有代表性的一个射箭的组图，而这组图非常好的说明了精密度、准确度、精确度这三者之间的关系。 图1 精密度、准确度、精确度的关系图
一个人拿着弓箭成为射手，但弓箭本身由于制造的优劣会有很多的问题，比如弓不够饱满、箭身是歪的等等。如果这弓箭本身没有系统误差，那射击的结果主要取决于射手本人的系统误差和随机误差。如果射手是一个新手，那肯定随机误差比较大，射击的精密度就低，射出的箭可能在靶心的上下左右分散着（如C所示）。当然，可以通过训练来提高射手的精密度，从而使目标命中率提高—但命中率高不代表其准确度好，例如D所示的结果，如果是在战场上可能不能一箭使得敌人丧失战斗力哦。所以，要达到高的精确度，就必须降低弓箭的系统误差、射手本人的系统误差和随机误差，也就是不但要获得高的精密度，还要有高的准确度。
二、仪器检出限、方法检出限、样品检出限及测定下限 检出限是分析测试的重要指标，对于仪器性能的评价和方法的建立都是重要的基本参数之一。在日常检测过程中，检出限为具体量度指标，特别是在痕量分析中，痕量分析误差与样品含量相对于检出限的倍数相关联。检出限的确定对于分析方法的选择具有重要意义。对检出限的忽视有可能导至检测结果的不确定度增大。 1、检出限的概念 1947年，德国人Hkaiser首次提出了有关分析方法检出限的概念，并提出检出限和分析方法的精密度、准确度一样，也是评价一个分析方法测试性能的重要指标。国际纯粹与应用化学联合会( IU-PAC) 于1975年正式推行使用检出限的概念及相应估算方法，于1998年又发表了《分析术语纲要》对检出限检出，检出限的定义为：某特定方法在给定的置信度内可从样品中检出待测物质的最小浓度或量，公式表示为： 2、仪器的检出限 仪器检出限是指在规定的仪器条件下，当仪器处于稳定状态时，仪器本身存在着的噪音引起测量读数的漂移和波动。仪器检出限的水平可对同类仪器之间的信噪比、检测灵敏度、信号与噪音相区别的界限及分析方法进行测量所能达到的最低限度等方面提供依据。仪器的检出限的物理含义为:在一定的置信范围内能与仪器噪音相区别的最小检测信号对应的待测物质的量。通过配制一定浓度的稀溶液12份进行测量，可用下式计算: 3、方法的检出限 方法的检出限是指一个给定的分析方法在特定条件下能以合理的置信水平检出被测物的最小浓度，它是表征分析方法的最主要的参数之一。分析方法随机误差的大小不但与仪器噪声有关，而且决定了方法全过程所带来的误差总和，与样品性质、预处理过程都有关系。为了能反映分析方法在整个分析处理过程的误差，可采用已知结果的标准物质或样品按照分析步骤进行测量，通过分析12份已知结果的实际样品来计算方法的检出限，计算公式如下: 4、样品的检出限 即单个样品的检出限，指相对于空白可检测的样品的最小含量。故只有当空白含量为零时，样品检出限才等于方法检出限。一方面空白含量往往不为零，由于空白含量及其波动的存在，尽管方法检出限通过外推法可能求得很低的浓度（或含量），实际上样品检出限可能要比方法检出限大得多; 另一方面分析方法检出限采用的是一系列标准物质，基体各不相同，因此只能是一类型样品的平均检出限，并非严格适用于单个样品。对于单个样品确定检出限，必须固定样品基体，即样品检出限的确定应使用样品本身，采取标准加入法作出和方法检出限类似的曲线，使用外推法进行计算。 正因为如此，在实际使用中，样品检出限要比方法检出限要有意义得多。当被测样品种类变化或测定所用试剂和环境变化时，即使使用同一分析方法，样品检出限可能相差很大。在痕量分析时，测量结果的可靠性在很大程度上取决于空白值的大小及空白值的波动情况。设Wt代表被测样品的总值，Wb代表空白值，则被测组分的含量（Wt-Wb）与检测可靠性的关系如表1所示（表中“σ空白”为测定分析空白时的标准偏差）。 5、空白对检出限的影响 在分析化学中，空白值可分为试剂空白、接近空白与真实空白。真实空白是完全不含待测物质，其它组分与待测样品完全相同的一种分析样品，且按照待测样品的全部分析程序，测定空白试样。但在实际分析中，许多分析工作者使用试剂空白或接近空白，试剂空白:按照真实空白的加入顺序和操作方法混合本实验所需的全部试剂。接近空白: 在试剂空白中加入检出限2倍或3倍的待测物质。由此可见，真实空白的基体较复杂，所以它的值高于试剂空白和接近空白。在分析中应尽量使用真实空白，它更体现了体系的特征。 6、仪器的测定下限和方法的测定下限 检出限只能粗略的表征体系性能，仅是一种定性的判断依据，通常不能用于真实分析。测定下限则是痕量或微量分析定量测定的特征指标。仪器的测定下限表示仪器进行定量分析时所能达到的最低界限，是指在高置信度下测定物质的最低浓度或量，其计算公式同式（2）只是一般取K=6，即D=
。在高置信度下，用特定分析方法能够准确定量测定的待测物质最小浓度或量，称为该分析方法的测定下限。其计算公式同式(3) ，计算时一般
。
三、重复性和重现性 重复性（Repeatability）与重现性（再现性，Reproducibility），二者都是用来评价分析结果的精密度。大多数人都不作严格区分，有的文献中还常常混用。但是二者的实际意义是不一样的。重复性比重现性概念大，应用范围大。重现性内涵小，一般用在“现象”。 1、重复性(r) 定性定义：用相同的方法，同一试验材料，在相同的条件下获得的一系列结果之间的一致程度。相同的条件是指同一操作者，同一设备，同一实验室和短暂的时间间隔。 定量定义：一个数值，在上述条件下得到的两次实验结果之差的绝对值以某个指定的概率低于这个数值。除非另有说明，一般指定的概率为0.95。 重复性是用本方法在正常和正确操作情况下，由同一操作人员，在同一实验室内，使用同一仪器，并在短期内，对相同试样所作两个单次测试结果，在95%概率水平两个独立测试结果的最大差值。 2、再现性(R) 定性定义：用相同的方法，同一试验材料，在不同的条件下获得的单个结果之间的一致程度。不同的条件指不同操作者、不同实验室、不同或相同的时间。 定量定义：一个数值，用相同的方法，同一试验材料，在上述的不同条件下得到的两次试验结果之间的绝对值以某个指定的概率低于这个数值。除非另外指出，一般指定的概率为0.95。 再现性是用本方法在正常和正确操作情况下，由两名操作人员，在不同实验室内，对相同试样各作单次测试结果，在95%概率水平两个独立测试结果的最大差值。
四、总结 在一个具体的试验中由于测量过程依赖所使用的仪器、检测的方法，这些都存在着仪器的精密度、准确度；检测方法的重现性和重复性等，所以不能单纯的套用一个所谓的概念来评价一个产品的优劣。对于产品的技术指标应结合所使用的仪器、检测方法以及操作人员的熟练程度来综合评价。而技术指标的确认也应该是能够体现产品的生产过程控制的指标，而不是实验室的指标。
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