实验室的QC，还有多少可以改进的？

John

作者：Anne Paxton
改写人：冯仁丰


美国临床病理学学会（CAP）的一份杂志“CAP TODAY”，在今年10月的杂志上刊登了Anne Paxton在采访Dr. Westgard之后写的一篇文章“实验室的QC，还有多少可以改进的？”这篇文章充分反映了Dr. Westgard当前对美国临床实验室质量控制现状的看法，非常有意义，现将该采访记录改写如下。


一、1980年代Westgard多规则形成的背景


1、方法学分析性能评价和总误差概念


Dr.Westgard在上世纪60年代中期参与了临床实验室的工作。当时在美国是临床化学自动化仪器被临床实验室大规模引入时。他花了许多时间去进行方法确认方案，以及去使用最佳的统计分析。他一直在思考的大问题是：你如何决定某检测方法是否实际上为可接受？最后，他在1978年发表系列方法学评价和可接受性文章，并且在CAP会议上提出了总误差的概念，都是他为建立方法学分析性能评价、以及判断在临床上的可接受性等，为以后的方法确认（the method validation）完整程序打下了基础。


2、临床实验室从手工操作向自动化操作转换过程中，迫切需要新的质量控制方法


在以往手工操作的年代，实验室完全依赖操作人员逐渐累积的丰富工作经验，在工作量不大的情况下，去判断检测结果是否可靠很有自信性。开展的质量控制均是针对各个检测项目，以均值加减2个标准差作为控制限值，似乎足够了；即使出现“失控”要重做，标本量不大也不是问题。引入自动化的上世纪60年代和70年代早期，正确判断QC结果变得压力很大。因为你如何知道这些控制结果是正确的？


以均值加减两个标准差设定控制限值的标准QC做法，20次检测结果中约有1次预期会超出两个SD限值；这是两个标准差限值的固有假性失控率。开始在一个仪器上检测多个项目，如6个、12个或20个项目同时检测时，还是用12S规则判断是否失控时，多倍假性拒绝率影响了实验室。


很快就了解了因为被检测的次数，每批约有50%的可能性，至少有一个检测是失控的！这问题激发了Dr.Westgard和他的同事们的QC工作，在以往用计算机模拟方式对各个控制规则拒绝结果性能做了详尽的研究基础上，最后形成多规则QC程序，即通常已知的Westgard多规则，在1980年代很快成为实验室的实践标准。


二、美国政府对临床实验室的管理


1、1988年制定的美国临床实验室修正法规（CLIA’88）


CLIA’88在1992年正式生效。按照该法规规定，每个实验室必须开展质量控制，所以QC的做法扩展到所有实验室。法规叙述的QC程序应该是：监视检测系统的精密度和准确度，并检出医学上重要的误差。要求所有实验室必须按照厂商的说明开展检测。但是厂商应声明他们的精密度和准确度，以及实验室应做的QC。关键是体外诊断产品的审批权在FDA，一旦FDA批准了厂商的产品许可，应该是包括厂商要求实验室进行QC的具体做法。即厂商对实验室开展QC有具体要求，实验室进行QC必须要许可。


但是，CLIA的一部分——“QC许可证”——从来没有实施。CLIA的要求被厂商抵抗。FDA决定他们具有不予支持的足够理由。尽管从1992年起的每隔两年，总会有新的最终法规，但是一直拖延了FDA对厂商要求的QC许可证。直至2003年，厂商声明他们不需要任何FDA的QC许可，因为分析系统已经太好了。究竟应该怎么开展QC，政府没有任何明确规定和许可。


2、个性化质量控制计划（IQCP）


（1）等同质量控制（EQC）


随着自动化仪器和检测系统的不断完善，许多厂商认为新的检测系统和POCT设施已经设定了内在控制品，实验室不需要再运行外部的控制品。美国的一些临床实验室也认为每天的质量控制一直非常优秀，没有必要批批、天天进行质量控制。这样的呼声冲击着CLIA管理机构。2003年CLIA’的最终法规中，出现了等同质量控制程序（Equivalent QC，EQC）的做法，使美国医学服务中心（CMS）妥协。EQC的做法是：允许实验室取代每天做两个水平控制品，可以进行每周或甚至每月两个水平的控制，如果他们提供了某些确认数据的话。一个方案规定，实验室可在10天周期内进行控制品检测。如果每次都在控，则你被批准减少QC次数到一个月的两个水平。所以如果你稳定了10天，然后你不需进行控制检测直至30天再做。


（2）个性化质量控制计划（IQCP）


为了正式实施EQC，在EMS协调下，临床实验室必须对他们每天工作具有的风险进行评估。然后依据存在的风险环节，实验室可自身设计合适的“个性化质量控制计划（IQCP）”。


Dr.Westgard认为，在理论上是一个好方法。但是，正规的风险分析不是一个微不足道的事情，实验室从来没有做过正式的风险分析。实验室在理解和正确应用依据风险的质量实践计划，面临着陡峭的学习曲线。尽管CLSI有一个EP23A专门针对临床实验室风险评估的导则，是定性的和主观的。但大多人不懂它。


如果接受风险分析的话，实验室真的就要实验室人员在所有时间做出风险判断。随时回答“我是否有这个风险？”Dr.Westgard比方说：“你注意看着天气，决定你是否需要带雨伞。这就是风险评估。但是这与注意实验室检测结果危害的潜在性和解决问题不是一回事。”


Dr.Westgard相信，在一个客观的途径下，风险评估方式实际上很难做。正在出版的实用导则叙述了一个非常定性的和主观的过程。他的观点是，结果将是‘任何QC都可以做,’只要你使得它看起来你正在过程中实施，因为没有客观的方法去监视过程。”他相信，今后的挑战将决定如何检查QC实际在工作。


（3）CLIA法规与IQCP的矛盾


在CLIA下，作为自愿的可以定制的QC方式，IQCP或个性化质量控制计划，被认为在实现QC依从上给实验室有很大的弹性。但是，CLIA的QC标准自从2003年以来没有改变，将依然相同——这就是问题了。他相信CLIA在QC上的懒惰演变已经孕育着明显的在质量管理主题上全国范围内关注的倒退。


他认为QC实践现状在下跌，与完美相差甚远，甚至无法满足。“我的看法是CLIA有点冻结了质量管理实践回复到1990年代的早期，”Dr. Westgard说。


CMS规定的IQCP不是科学上的确认。由于POCT已经被广泛使用，目前POCT的检测质量被严重关注下，EQC的设想被卡住了。


人们认识到CLIA就是最低要求。但是，最大的问题是，较小的实验室在投入产出方面有着很大的压力。他们使用了较多的POCT，但是实验室的操作者也许是对实验室检测过程理解很少或不理解的。


（4）今天QC的做法没有政府的正式许可


在没有FDA的许可QC下，CMS默认了至少每天两个水平控制品成为实验室的标准做法。它是最低必须要做的QC。这样的做法没有科学基础，但是，因为是CLIA说的，最低要求成为了在所有时间内是最高的。这就是行政法规的性质。为此，所有实验室又从IQCP后退到法规的要求：要求实验室每批检测控制品。但是法规没有指出你是否进行了正确的QC。但是，随着实验室工作量的增加，人们越来越少去想他们正在做什么，他们只想保持工作量，把某些东西放在旁边。不幸的是，这样的质量控制做法发生了什么？”


三、在质量控制中的问题


1、临床实验室的预算与检测误差的问题


不幸的是，没有人实际上知道在实验室检测结果上，我们的可信性如何，当然，我们都希望是最好的。


QC应经常思考的是：这个检测需要有多好？Dr.Westgard强调。“然后，我们要看我们是否有多好。如果该检测要比需求的还要好，则它可以不要太多的QC。但是如果仅仅贴近着需求的要求，那么你必须要更加地小心监视该检测。”


他将过程与预算做比较。“当完成了经济预算，你知道如果你在一个地方花费过多，你将超出了你的预算。实验室检测好比是一个“误差预算。”我们知道有某些来源的误差，如不精密度和不准确度。因为不同误差来源都需要花费预算，如果出现问题有无可能我们将重新安排预算？”“我们有这些信息，对于该检测要求什么质量的水平。如果在你的预算中已经确定了，那么你可以估算实验室内你方法的误差，确信它们在预算内。这些是质量管理中正在实施的部分：保持跟踪这些误差有多大，它们如何与被允许的误差量关联。”


实验室另一个永久的问题是，因QC差的危害，需要做更多的QC，这被认为是外部失败的成本。Dr.Westgard指出：“你会克扣QC去保证费用下降，如果你产生了成群坏结果，就是意味着需要更多的护士的时间或更多的医师时间，这超出了一些人的预算。”


有些研究试图去估计质量耗费的成本。但是医院没有在预算中有误诊的内容，任何时候都不可能有，他说。“原则上，每个人都理解一个坏的检测结果和对急诊患者的错误治疗–意味着是大量的费用。但是知道的人却没有任何办法去帮助实验室。”


2、检测系统产品的技术改善，促使检测质量要求也在发生变化


Dr.Westgard关注着，因为诊断公司技术的发展使实验室的检测质量有了改进。但是，在使用的检测项目技术改变时，也使任何一个检测的质量要求也发生了变化。他印证了HbA1c的好示例。在过去的10~15年里，该检测从用于监视糖尿病，现在成为诊断糖尿病和监视治疗的基础。


HbA1c现在也许是我们检测中最紧要的检测项目。如果你看五年前CAP室间质量评估的要求，该项目需要的正确性偏移在15%之内即可。今年，要求需要的正确性偏移在6%之内。作为医师使用的检测要求越高，要求的质量变得更苛刻。实际问题是：改进是否需要保持要求的质量？”


这是另一个领域，在那里CLIA标准没有保持同步步伐，他注意到。“CLIA开始时要求70个，到现在80个检测项目被要求参与室间质量评估（PT）——每年三次、每次五个样品，并建立了可接受性能的指标。”


但是，CMS从未更新规定的检测项目，没有包括HbA1c或前列腺特异抗原。结果这些检测的标准被推向二等标准——由学会组织设定（HbA1c由美国的国家糖化血红蛋白标准化计划[NGSP]、以及CAP）。“所以，是CAP在真正的设定标准。如果你询问CMS，他们将会说，他们有计划去更新这个调查清单并即将实施。但是，这样的说法已经有五年了。


3、认为分析质量不再是问题的思考是错误的


Dr.Westgard警告说。“这是依据来源于认为有那么多的误差是发生在分析前阶段，而不是分析阶段；我们不必对分析阶段有任何担心。人们几乎都很相信。”


但是，对患者最有危害的是分析误差造成的。他指出，有名的意大利研究者Mario Plebani和Paolo Carrano的研究，“实验室误差和患者护理，”作为一个证据（Clin Chem. 2007;53:1338-1342）。该研究发现在146个被确认的实验室误差中，有46个导至对患者护理有影响、其中24个为分析误差——意即有超过50%的时间，分析误差为不合适患者护理的主要原因。”这是相同的文章，被印证去判断分析误差少于分析前和分析后误差。但是，许多人忽视的细节是，分析误差在患者护理中是最严重的问题。


不像分析前误差较容易被发现，许多分析误差未被检出，他说。“当你得到一个结果你能识别它是一个误差？大多临床医生不会做。所以，如果你依赖实验室告诉你的分析质量，事实上你也没有任何投诉，不意味着质量是好的。”前提是若有一个算法，有可能去观察结果间的关系。


二级标准设定组像CAP，可以发现IQCP实施中的挑战，Dr.Westgard相信。“在一个客观的途径下，风险评估方式实际上很难做。正在出版的实用导则叙述了一个非常定性的和主观的过程。我的观点是，结果将是‘任何QC都可以做,’只要你使得它看起来你正在过程中实施，因为没有客观的方法去监视过程。”他预言，挑战将决定如何检查QC实际在工作。


4、实验室需要克服对统计的恐惧


“你就是要必须说这个词-统计”。他形容说掌握统计就像实验室人员的一双手，抛弃了统计就像我们扔掉自己的一双手。这在实验室是一个真实的问题。他强调，统计不像人们所想象的那样可怕，这是一个为了管理你正在实施的问题，是一个概括数据的方法。实验室必须熟练掌握和使用统计。


5、患者结果的一致性


拥有一个独特检测方法的每个厂商典型地具有一些专利，他们已经做了一些不同的或独一无二的事情，去得到该方法的知识产权，防止其他厂商使用它。但是对于有质量的患者护理，所有实验室需要得到相同的结果。这成为了一个固有的问题，当今不同检测系统对相同患者标本的检测，很难得到可比较的结果。


现在，我们不能使方法学标准化以确信我们得到了相同的结果。取而代之的是我们必须通过设定不同的校准或纠正因子去‘一致化’。这样要求像NGSP那样的计划，去评价和确认来自不同方法的结果，是可比较的或是等同的，他说：“这是非常昂贵的，限制了我们致力于确保不同方法的检测结果可比性。”


医师不理解一个方法与另一个方法的结果间如何会有差异，认为我们使用的所有都是高技术，我们必须能正确地进行这些检测。但这仅仅是假设。


随着越来越多的医院完成了更新的电子健康记录（EHR），他想EHR正在促使质量的改进，但是将不一定会直接影响QC。EHR将会使一些QC弱点更加公开化，他认为这是好事情。


6、西格玛度量的价值


六西格玛的价值是，它给你一个方法去确定某个检测是如何好。如果你知道了实验室内你的方法需要有多好、它的精密度和偏移。结合这三个量值去计算一个西格玛值（simga metric），在西格玛尺度（sigma scale）上确定质量。


他建议每个实验室在西格玛尺度上确定他们的质量。西格玛尺度给你一个普通的方式去观察你有多好——六西格玛是世界级质量的目标，三个西格玛在工业上被认为是质量的临界水平。如果你低于三西格玛，你不应该生产。因此，实验室具有的检测在二西格玛等级的，必须停止进行检测。


实验室的人们理解精密度和准确度如何影响他们方法的质量。但是他们经常不知道哪个方法的操作是最好的，他说。在POCT检测尤其是简易检测的特别有问题。“这些简易检测，没有室间质量评估的要求。我们不知道检测的质量是什么，真的是严重问题。”在2014年临床化学杂志上，展示了被FDA和NGSP批准的七个简易设施中，三个没有“符合一般可接受的分析性能指标”，资料显示了它们没有达到三个西格玛标准（Lenters-Westra E, et al.Clin Chem.2014;60:1062-1072）。在相同杂志内另一篇文章显示了，在中心实验室使用的七个方法中的六个，提供了低于三个西格玛的质量（Woodworth A, et al. Clin Chem.2014;60:1073-1079）。“这意味着今天绝大多数的HbA1c的检测不是足够良好以符合该检测的预期临床使用。”


然而，市售诊断产品检测的西格玛尺度不大可能得到广泛的互通（流通），他说，因为对每个方法达到某一个西格玛值很严酷。作为一个实验室人员，我会立即知道，我应避免某些方法。但是厂商决不会忍受它的。


7、对ISO 15189的新认识


欧洲的质量控制实践走在美国之前，Dr.Westgard坚持认为。“在欧洲的主要差异之一是，实践的标准来自ISO或出自专业组织。ISO15189在2000年早期形成，我们现在具有的是2012年更新版。CLIA是在1988~1992年间形成的，我的观点是CLIA是有点被卡住了，而欧洲他们继续随着ISO 15189进步。”


CAP的15189认可计划当然是依据ISO 15189。这变得非常明确，我们CLIA具有的在全球不是实践标准。ISO 15189真的是全球标准，美国实验室几乎都对它一无所知。除了对IQCP的期望外，他不相信CLIA会经得住ISO认可标准。


CLIA在QC舞台上的贡献，他总结认为，是一个放之四海皆准的最低QC要求，导至了等同质量控制，和现在的以风险为基础的QC。目前美国在质量控制上的做法，将使实验室背上研讨高复杂QC程序的负担。美国实验室检测的质量会忍受痛苦。他相信，专业组和临床实验室自身，将必须承担更多的责任，在对患者造成伤害前，去确保QC检出医学上重要误差的需求。


以上是我的改写，由于本人对Dr.Westgard的认识还很有限，加上自己的英语水平，很可能没有将他的讲话内容真实含义完全表达清楚，甚至可能还有错误的理解，恳请各位检验同道给予指正。